協(xié)同審理藥品專(zhuān)利民事侵權(quán)與無(wú)效確權(quán)關(guān)聯(lián)案件積極回應(yīng)社會(huì)關(guān)切

——（2020）最高法知行終475、476號(hào)

（2020）最高法知民終1156、1158號(hào)

　　近日，最高人民法院知識(shí)產(chǎn)權(quán)法庭審結(jié)四起涉及相同藥品專(zhuān)利產(chǎn)品的發(fā)明專(zhuān)利權(quán)無(wú)效行政糾紛和侵害發(fā)明專(zhuān)利權(quán)糾紛關(guān)聯(lián)案件。該四案涉及的專(zhuān)利產(chǎn)品“左旋奧硝唑”系我國(guó)“十一五”期間獲批的重要?jiǎng)?chuàng)新藥之一，備受關(guān)注。南京圣和藥業(yè)股份有限公司（以下簡(jiǎn)稱(chēng)圣和公司）是名稱(chēng)為“左旋奧硝唑在制備抗寄生蟲(chóng)感染藥物的應(yīng)用”以及“左旋奧硝唑在制備抗厭氧菌感染藥物的應(yīng)用”兩項(xiàng)發(fā)明專(zhuān)利（以下簡(jiǎn)稱(chēng)兩涉案專(zhuān)利）的專(zhuān)利權(quán)人。

　　圣和公司認(rèn)為，湖南華納大藥廠股份有限公司（以下簡(jiǎn)稱(chēng)華納公司）制造、華納公司與大連中信藥業(yè)股份有限公司（以下簡(jiǎn)稱(chēng)中信公司）共同銷(xiāo)售和許諾銷(xiāo)售的“左奧硝唑片”藥品構(gòu)成侵權(quán)，故向上海知識(shí)產(chǎn)權(quán)法院提起兩案民事侵權(quán)訴訟。

　　上海知識(shí)產(chǎn)權(quán)法院一審認(rèn)定，華納公司、中信公司侵害圣和公司兩涉案專(zhuān)利權(quán)，判令華納公司與中信公司共同賠償圣和公司兩案經(jīng)濟(jì)損失及合理開(kāi)支共計(jì)80萬(wàn)元。

　　華納公司、中信公司不服，向最高人民法院提起上訴。

　　在圣和公司向上海知識(shí)產(chǎn)權(quán)法院提起兩案民事侵權(quán)訴訟前，華納公司的合作企業(yè)長(zhǎng)沙市華美醫(yī)藥科技有限公司（以下簡(jiǎn)稱(chēng)華美公司）針對(duì)圣和公司兩涉案專(zhuān)利權(quán)向國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局提出無(wú)效宣告請(qǐng)求。國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局分別作出第38074、38076號(hào)無(wú)效宣告請(qǐng)求審查決定（以下簡(jiǎn)稱(chēng)被訴決定），認(rèn)為兩涉案專(zhuān)利均具備創(chuàng)造性，維持該兩涉案專(zhuān)利權(quán)有效。

　　華美公司不服，向北京知識(shí)產(chǎn)權(quán)法院提起行政訴訟。

　　北京知識(shí)產(chǎn)權(quán)法院審理后認(rèn)為，兩項(xiàng)專(zhuān)利均不具備創(chuàng)造性、不應(yīng)授予專(zhuān)利權(quán)，判決撤銷(xiāo)被訴決定。

　　國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局、圣和公司均不服，分別向最高人民法院提起上訴。

　　最高人民法院知識(shí)產(chǎn)權(quán)法庭將上述民行交織案件交由同一合議庭進(jìn)行審理，以確保合議庭在四案中對(duì)所涉專(zhuān)利權(quán)利效力、專(zhuān)利權(quán)保護(hù)范圍確定、現(xiàn)有技術(shù)抗辯認(rèn)定等問(wèn)題協(xié)同處理。在行政案件中，最高人民法院認(rèn)為：對(duì)于藥物用途專(zhuān)利而言，在判斷創(chuàng)造性時(shí)，應(yīng)當(dāng)全面、綜合考慮現(xiàn)有技術(shù)是否給出了具體、明確的指引。對(duì)于已經(jīng)上市的消旋奧硝唑藥物，判斷本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)不會(huì)或要不要對(duì)其手性對(duì)映體進(jìn)行研究，以及會(huì)不會(huì)在研究手性對(duì)映體活性的同時(shí)研究其毒性，需要結(jié)合現(xiàn)有技術(shù)的整體狀況來(lái)判斷。如果現(xiàn)有技術(shù)只是給出了本領(lǐng)域一般的研究方向或者存在相反的技術(shù)教導(dǎo)，并沒(méi)有關(guān)于研究手性對(duì)映體毒性的明確、具體的技術(shù)啟示，僅據(jù)此認(rèn)定現(xiàn)有技術(shù)給出相應(yīng)技術(shù)啟示，容易產(chǎn)生后見(jiàn)之明的危險(xiǎn)，低估發(fā)明的創(chuàng)造性。據(jù)此，二審判決維持兩涉案專(zhuān)利權(quán)有效。在行政案件認(rèn)定兩涉案專(zhuān)利權(quán)有效的基礎(chǔ)上，合議庭在民事案件中進(jìn)一步明確了藥物用途專(zhuān)利的保護(hù)范圍應(yīng)當(dāng)以權(quán)利要求書(shū)中明確記載的藥用用途為準(zhǔn)，即藥物的活性，因此，涉案專(zhuān)利的侵權(quán)比對(duì)和現(xiàn)有技術(shù)抗辯均無(wú)需專(zhuān)門(mén)考慮左旋奧硝唑的毒性降低的技術(shù)效果。

　　經(jīng)審查，證據(jù)1結(jié)合證據(jù)2并未公開(kāi)左旋奧硝唑的藥用用途，故華納公司、中信公司主張的現(xiàn)有技術(shù)抗辯不能成立。關(guān)于兩公司主張的先用權(quán)抗辯問(wèn)題，由于兩公司提交的先用權(quán)抗辯證據(jù)中，大部分實(shí)驗(yàn)資料均晚于涉案專(zhuān)利申請(qǐng)日，而早于該日期的所涉主體又非該兩公司，故兩公司就前述證據(jù)不具備提起先用權(quán)抗辯的主體資格，先用權(quán)抗辯不能成立。據(jù)此，二審判決認(rèn)定被訴侵權(quán)產(chǎn)品構(gòu)成侵權(quán)，維持了一審判決。

　　最高人民法院知識(shí)產(chǎn)權(quán)法庭通過(guò)統(tǒng)一審理技術(shù)類(lèi)知識(shí)產(chǎn)權(quán)行政和民事上訴案件的“二合一”協(xié)同審理模式，實(shí)現(xiàn)了確權(quán)行政案件與侵權(quán)民事案件的同步審理、協(xié)調(diào)對(duì)接、高效解紛。四案在確權(quán)行政和侵權(quán)民事兩個(gè)程序中裁判標(biāo)準(zhǔn)協(xié)調(diào)統(tǒng)一的基礎(chǔ)上，實(shí)現(xiàn)了專(zhuān)利權(quán)人利益與社會(huì)公共利益的平衡，并最終實(shí)現(xiàn)裁判的法律效果和社會(huì)效果的有機(jī)統(tǒng)一。

　　附判決：

中華人民共和國(guó)最高人民法院

行政判決書(shū)

（2020）最高法知行終475號(hào)

　　上訴人（一審第三人、專(zhuān)利權(quán)人）：南京圣和藥業(yè)股份有限公司。住所地：江蘇省南京市南京經(jīng)濟(jì)技術(shù)開(kāi)發(fā)區(qū)惠中路9號(hào)。

　　法定代表人：王勇，該公司董事長(zhǎng)兼總經(jīng)理。

　　委托訴訟代理人：唐鐵軍，北京市萬(wàn)慧達(dá)律師事務(wù)所專(zhuān)利代理師。

　　委托訴訟代理人：劉慶輝，北京安杰律師事務(wù)所律師。

　　上訴人（一審被告）：國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局。住所地：北京市海淀區(qū)薊門(mén)橋西土城路6號(hào)。

　　法定代表人：申長(zhǎng)雨，該局局長(zhǎng)。

　　委托訴訟代理人：陳晏晏，該局審查員。

　　委托訴訟代理人：史晶，該局審查員。

　　被上訴人（一審原告、無(wú)效宣告請(qǐng)求人）：長(zhǎng)沙市華美醫(yī)藥科技有限公司。住所地：湖南省長(zhǎng)沙市高新開(kāi)發(fā)區(qū)谷園路109號(hào)像素大廈2423號(hào)。

　　法定代表人：謝安云，該公司總經(jīng)理。

　　委托訴訟代理人：曾迪，北京志霖律師事務(wù)所律師。

　　委托訴訟代理人：馬博文，北京志霖律師事務(wù)所律師。

　　上訴人南京圣和藥業(yè)股份有限公司（以下簡(jiǎn)稱(chēng)南京圣和公司）、國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局與被上訴人長(zhǎng)沙市華美醫(yī)藥科技有限公司（以下簡(jiǎn)稱(chēng)長(zhǎng)沙華美公司）發(fā)明專(zhuān)利權(quán)無(wú)效行政糾紛一案，涉及專(zhuān)利權(quán)人為南京圣和公司、名稱(chēng)為“左旋奧硝唑在制備抗厭氧菌感染藥物的應(yīng)用”的發(fā)明專(zhuān)利（以下簡(jiǎn)稱(chēng)本專(zhuān)利）。針對(duì)長(zhǎng)沙華美公司就本專(zhuān)利提出的無(wú)效宣告請(qǐng)求，國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局作出第38076號(hào)無(wú)效宣告請(qǐng)求審查決定（以下簡(jiǎn)稱(chēng)被訴決定），維持本專(zhuān)利權(quán)有效；長(zhǎng)沙華美公司不服，向北京知識(shí)產(chǎn)權(quán)法院提起訴訟。北京知識(shí)產(chǎn)權(quán)法院于2020年6月10日作出的（2019）京73行初1801號(hào)行政判決，判決：（一）撤銷(xiāo)國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局作出的被訴決定；（二）國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局針對(duì)長(zhǎng)沙華美公司就本專(zhuān)利提出的無(wú)效宣告請(qǐng)求重新作出審查決定。南京圣和公司、國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局不服，向本院提起上訴。本院于2020年10月9日立案后，依法組成合議庭，并于2021年1月11日、2021年4月25日公開(kāi)開(kāi)庭審理了本案。上訴人南京圣和公司的委托訴訟代理人唐鐵軍、劉慶輝，上訴人國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局的委托訴訟代理人陳晏晏、史晶，被上訴人長(zhǎng)沙華美公司的委托訴訟代理人曾迪、馬博文到庭參加訴訟。本案現(xiàn)已審理終結(jié)。

　　本案基本事實(shí)如下：本專(zhuān)利系名稱(chēng)為“左旋奧硝唑在制備抗厭氧菌感染藥物的應(yīng)用”的發(fā)明專(zhuān)利，專(zhuān)利權(quán)人為南京圣和公司，專(zhuān)利號(hào)為200510068478.9，專(zhuān)利申請(qǐng)日為2005年4月28日，授權(quán)公告日為2007年5月9日。作為本案審查基礎(chǔ)的權(quán)利要求為：

　　“1．左旋奧硝唑在制備抗厭氧菌感染藥物中的用途。

　　2．根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于左旋奧硝唑制為適合臨床使用的抗厭氧菌感染的藥物制劑，包括口服制劑和靜脈注射制劑。

　　3．根據(jù)權(quán)利要求2所述的用途，其特征在于所述口服制劑為片劑或膠囊劑，其給藥劑量為10-40mg/kg/天。

　　4．根據(jù)權(quán)利要求3所述的用途，其特征在于所述給藥劑量為20-30mg/kg/天。

　　5．根據(jù)權(quán)利要求2所述的用途，其特征在于所述靜脈注射制劑為氯化鈉注射液、葡萄糖注射液、氯化鈉-葡萄糖注射液、丙二醇注射液或甘露醇注射液，其給藥劑量為5-40mg/kg/天。

　　6．根據(jù)權(quán)利要求5所述的用途，其特征在于所述給藥劑量為10-20mg/kg/天。

　　7．一種抗厭氧菌感染藥物制劑，其中主要含有左旋奧硝唑作為活性成分。

　　8．根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物制劑，其特征在于所述藥物制劑為口服制劑或靜脈注射制劑。

　　9．根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物制劑，其特征在于所述口服制劑為片劑或膠囊劑。

　　10．根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物制劑，其特征在于所述靜脈注射制劑為氯化鈉注射液、葡萄糖注射液、氯化鈉-葡萄糖注射液、丙二醇注射液或甘露醇注射液?！?br>
　　2018年4月2日，長(zhǎng)沙華美公司請(qǐng)求國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局宣告本專(zhuān)利權(quán)利要求全部無(wú)效。主要理由包括：（一）本專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)公開(kāi)不充分，不符合2000年修正的《中華人民共和國(guó)專(zhuān)利法》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)專(zhuān)利法）第二十六條第三款的規(guī)定；（二）權(quán)利要求1-10得不到說(shuō)明書(shū)的支持，不符合專(zhuān)利法第二十六條第四款的規(guī)定；（三）權(quán)利要求1-10不具備創(chuàng)造性，不符合專(zhuān)利法第二十二條第三款的規(guī)定。

　　長(zhǎng)沙華美公司提交了如下證據(jù)：

　　證據(jù)1：“奧硝唑的藥理作用及臨床應(yīng)用”，田懷平等，中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2002年，第2卷第5期，第303-304頁(yè)，復(fù)印件；

　　證據(jù)2：“Lipase-Catalyzed resolutions of both enantiomers of ornidazole and secnidazole”, Tian Ping等，Chinese Journal of Chemistry，2003年，第21期，第853-857頁(yè)，復(fù)印件及其中文譯文；

　　證據(jù)3：《厭氧菌和微需氧菌感染與實(shí)驗(yàn)診斷》，趙虎編著，上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，2005年1月第1版第1次印刷，封面、書(shū)名頁(yè)、版權(quán)頁(yè)、內(nèi)容提要、目錄、正文第1-4頁(yè)、第11-13頁(yè)、封底，復(fù)印件；

　　證據(jù)4：《中藥藥理實(shí)驗(yàn)方法學(xué)》，李儀奎主編，上海科學(xué)技術(shù)出版社，1991年，封面、扉頁(yè)、版權(quán)頁(yè)、前言、作者、目錄、第562頁(yè)附錄，復(fù)印件；

　　證據(jù)5：《藥物毒理學(xué)》，周立國(guó)主編，中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2003年8月第一版第一次印刷，封面、扉頁(yè)、版權(quán)頁(yè)、編寫(xiě)說(shuō)明、前言、目錄、正文第13-14頁(yè)、第148-161頁(yè)，復(fù)印件。

　　針對(duì)長(zhǎng)沙華美公司提出的無(wú)效宣告請(qǐng)求，專(zhuān)利權(quán)人南京圣和公司提交了如下證據(jù)：

　　反證1：“國(guó)產(chǎn)替硝唑片劑的不良反應(yīng)”，史宗道等，中國(guó)新藥雜志，1999年，第8卷第2期，第114-115頁(yè)，復(fù)印件；

　　反證2：左奧硝唑氯化鈉注射液說(shuō)明書(shū)，2016年7月15日（最近一次修改日期），復(fù)印件；

　　反證3：“Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the nitroimidazole antimicrobials”, Kenneth C. Lamp等，Clin pharmacokinet，1999年5月，第36卷第5期，第353-373頁(yè)，復(fù)印件及部分中文譯文；

　　反證4：“手性藥物的發(fā)展”，何煦昌，中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，1997年，第28卷第11期，第519-524頁(yè)，復(fù)印件。其中，第522頁(yè)中記載：“發(fā)達(dá)國(guó)家的藥物審批部門(mén)，如美國(guó)的FDA認(rèn)為手性藥物以單一異構(gòu)體的形式能更好地控制病情，簡(jiǎn)化劑量-效應(yīng)的關(guān)系。雖然仍不排除以消旋體申請(qǐng)的藥物，然而首先要分離對(duì)映體，分別進(jìn)行藥理和毒理的試驗(yàn)，否則對(duì)映體有可能作為50%的雜質(zhì)對(duì)待而難以批準(zhǔn)”；第523頁(yè)中記載：“在研制手性新藥時(shí)，選擇消旋體或單一異構(gòu)體有諸多因素需要考慮，除了化學(xué)、生物和技術(shù)因素之外，重要的是研究對(duì)映體之間藥效學(xué)、藥物動(dòng)力學(xué)和毒理學(xué)的差異”。

　　反證5：“硝基咪唑類(lèi)藥物的不良反應(yīng)”，馬傳學(xué)等，江蘇藥學(xué)與臨床研究，2005年，第13卷第1期，第41-43頁(yè)，復(fù)印件；

　　反證6：“硝基呋喃類(lèi)和硝基咪唑類(lèi)藥物的研究進(jìn)展”，傅國(guó)等，青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2003年12月，第39卷第4期，復(fù)印件；

　　反證7：Mechanisms of selective toxicity of metronidazole and other nitroimidazole drugs, David I Edwards, British journal of venereal diseases，1980年，第56卷第5期，復(fù)印件及其中文譯文；

　　反證8：“Grundlagen der chemotherapie von trichomoniasis und amoebiasis mit ornidazol”, Von R. Richle等，Arzneimittel forschung drug research，1978年，第4期，復(fù)印件及其中文譯文；

　　反證9：“Toxicity of ornidazole and its analogues to rat spermatozoa as reflected in motility parameters”, W. Bone等，International journal of andrology，1997年，第20卷第6期，第347-355頁(yè)，復(fù)印件及其中文譯文；

　　反證10：公開(kāi)日為2013年3月5日，公開(kāi)號(hào)為CN1400312A的中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)文本；

　　反證11：國(guó)家重點(diǎn)新產(chǎn)品證書(shū)、藥品注冊(cè)批件、新藥證書(shū)、國(guó)家科技重大專(zhuān)項(xiàng)項(xiàng)目驗(yàn)收結(jié)論書(shū)，復(fù)印件；

　　反證12：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司出具的《情況說(shuō)明》以及江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司和中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)研究所簽署的聯(lián)合研究開(kāi)發(fā)合同書(shū)，復(fù)印件。

　　2018年11月28日，國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局作出被訴決定認(rèn)為：本專(zhuān)利權(quán)利要求1請(qǐng)求保護(hù)左旋奧硝唑在制備抗厭氧菌感染的藥物中的用途。證據(jù)1公開(kāi)了奧硝唑（ONZ）的藥理作用，具體為抗厭氧菌作用，其中奧硝唑?qū)^大多數(shù)厭氧菌均具有較強(qiáng)的抑制殺滅作用，并具體列舉了對(duì)脆弱擬桿菌、羧狀芽孢桿菌的抑菌濃度數(shù)據(jù)。此外還進(jìn)一步公開(kāi)了奧硝唑的毒理學(xué)研究，其中長(zhǎng)期毒性一節(jié)中指出：高劑量（250mg/（kg*d））連續(xù)給藥導(dǎo)致神經(jīng)中毒癥狀，同劑量長(zhǎng)期給予ONZ引起狗神經(jīng)中毒癥狀較甲硝唑（MNZ）晚，其神經(jīng)毒性為暫時(shí)現(xiàn)象，停藥后很快消失。還公開(kāi)了奧硝唑的藥代動(dòng)力學(xué)。

　　證據(jù)1中并未記載奧硝唑的構(gòu)象，在證據(jù)1的第二段公開(kāi)了奧硝唑的化學(xué)名：1-（3-氯-2-羥丙基）-2-甲基-5-硝基咪唑。根據(jù)化學(xué)領(lǐng)域化合物命名的慣例，沒(méi)有指明構(gòu)象，則一般認(rèn)為指的是外消旋體，可見(jiàn)證據(jù)1公開(kāi)了奧硝唑的外消旋體。對(duì)于這一點(diǎn)，長(zhǎng)沙華美公司和南京圣和公司均沒(méi)有提出異議。因此證據(jù)1實(shí)質(zhì)上公開(kāi)了消旋奧硝唑抗厭氧菌的技術(shù)方案。權(quán)利要求1與證據(jù)1的區(qū)別在于：權(quán)利要求1中使用的是左旋奧硝唑，而證據(jù)1中是奧硝唑的外消旋體。

　　根據(jù)說(shuō)明書(shū)的記載，市售的奧硝唑制劑均以?shī)W硝唑消旋體為主藥，奧硝唑雖然具有良好的治療厭氧菌感染的效果，但是也存在不小的不良反應(yīng)。本專(zhuān)利對(duì)奧硝唑的左旋體進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)在急性毒理實(shí)驗(yàn)中，各種給藥途徑下左旋奧硝唑的LD50均高于消旋奧硝唑，說(shuō)明左旋奧硝唑的安全性相對(duì)更高；在中樞毒性實(shí)驗(yàn)中，相同給藥劑量的左旋奧硝唑與右旋奧硝唑、消旋奧硝唑相比，左旋奧硝唑給藥組中對(duì)動(dòng)物無(wú)明顯毒性作用影響，有流涎、嘔吐等表現(xiàn)，對(duì)進(jìn)食和體重有一定抑制，器官組織學(xué)檢查未見(jiàn)明顯病例性變化；而右旋奧硝唑和消旋奧硝唑給藥組中，均出現(xiàn)流涎、嘔吐、抽搐等毒副反應(yīng)，對(duì)進(jìn)食和體重有明顯抑制作用；在右旋奧硝唑組中還出現(xiàn)浦肯野細(xì)胞數(shù)目減少、輕度變形。說(shuō)明左旋奧硝唑的中樞毒性更低；在一般藥理實(shí)驗(yàn)中，通過(guò)比較相同給藥劑量下左旋奧硝唑與右旋奧硝唑、消旋奧硝唑?qū)π“资蟮淖园l(fā)活動(dòng)的影響、對(duì)小鼠的協(xié)調(diào)平衡運(yùn)動(dòng)的影響等試驗(yàn)結(jié)果來(lái)證明左旋奧硝唑?qū)χ袠猩窠?jīng)的抑制作用比右旋奧硝唑和消旋奧硝唑明顯減輕。此外，在藥效學(xué)研究中，對(duì)擬桿菌、消化鏈球菌等6種厭氧菌的抑菌數(shù)據(jù)表明，左旋奧硝唑的抗菌活性與消旋奧硝唑基本相似。在口頭審理過(guò)程中，南京圣和公司指出，左旋奧硝唑和右旋、消旋奧硝唑相比，療效相當(dāng)；本發(fā)明的關(guān)鍵在于發(fā)現(xiàn)了毒性降低，尤其是中樞毒性更低，安全性得到提高。由此確認(rèn)，本專(zhuān)利實(shí)際解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種降低消旋奧硝唑的毒性（中樞毒性）用藥更安全的抗厭氧菌感染的用途。

　　證據(jù)2公開(kāi)了使用脂肪酶催化拆分奧硝唑的方法獲得了具有高對(duì)映體過(guò)量值的光學(xué)純奧硝唑。相應(yīng)的生物活性測(cè)試正在準(zhǔn)備中，測(cè)試結(jié)果將揭示這兩種手性藥物構(gòu)型和生物活性之間的關(guān)系。證據(jù)2還公開(kāi)了如果外消旋化合物的活性對(duì)映體可以被使用，其所需的劑量減半即可。

　　關(guān)于本專(zhuān)利的效果，進(jìn)行藥理實(shí)驗(yàn)時(shí)，動(dòng)物的個(gè)體差異或?qū)嶒?yàn)誤差會(huì)不同程度地影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果，要獲得可靠的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，需通過(guò)設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，避免各種誤差和偏性的干擾。對(duì)于急性毒性實(shí)驗(yàn)，證據(jù)1和本專(zhuān)利記載的毒性實(shí)驗(yàn)是在不同的條件下分別進(jìn)行的，分別受到環(huán)境因素、操作因素、動(dòng)物狀況等多重因素的影響，因此直接將本專(zhuān)利的左旋奧硝唑的LD50值與證據(jù)1中消旋奧硝唑的LD50值直接比較，其中必然包括了不同的實(shí)驗(yàn)過(guò)程中多種因素帶來(lái)的誤差，因此不能根據(jù)簡(jiǎn)單比較二者絕對(duì)數(shù)值得出左旋奧硝唑的毒性與消旋奧硝唑相當(dāng)或更大的結(jié)論。而另一方面，本專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)中所進(jìn)行的急性毒理實(shí)驗(yàn)是一個(gè)完整的實(shí)驗(yàn)，左旋奧硝唑、右旋奧硝唑和消旋奧硝唑分別在相同的條件下進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，以消除上述各種因素可能帶來(lái)的系統(tǒng)誤差，因此通過(guò)比較所得的LD50值能夠得出左旋奧硝唑的毒性較消旋奧硝唑小的結(jié)論。

　　對(duì)于中樞神經(jīng)毒性實(shí)驗(yàn)，長(zhǎng)沙華美公司根據(jù)證據(jù)4將證據(jù)1中狗的給藥劑量換算成小鼠的劑量，并與本專(zhuān)利的實(shí)驗(yàn)進(jìn)行比較。首先，基于前述相同的理由，考慮到證據(jù)1中的毒性實(shí)驗(yàn)與本專(zhuān)利的中樞毒性實(shí)驗(yàn)并不處于相同的條件，因此無(wú)法將實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)直接進(jìn)行對(duì)比。其次，由于物種之間存在差異，對(duì)于不同的藥物來(lái)說(shuō)，動(dòng)物之間的敏感性可能存在差異。而對(duì)于中樞毒性模型來(lái)說(shuō)，也存在適用于不同狀況的動(dòng)物模型。證據(jù)4是按照體表面積折算的等效劑量比率表的理論數(shù)值，并不能代表對(duì)于任意的藥物，尤其是奧硝唑來(lái)說(shuō)，各種實(shí)驗(yàn)動(dòng)物如狗和小鼠之間的劑量均是嚴(yán)格按此表格進(jìn)行換算。本領(lǐng)域技術(shù)人員在確定實(shí)驗(yàn)劑量時(shí)，通常在表格數(shù)值的基礎(chǔ)上還需經(jīng)過(guò)大量實(shí)驗(yàn)摸索才能確定。另一方面，本專(zhuān)利在進(jìn)行與中樞神經(jīng)相關(guān)的實(shí)驗(yàn)時(shí)，在同一實(shí)驗(yàn)中采用相同的實(shí)驗(yàn)條件，因此通過(guò)比較實(shí)驗(yàn)結(jié)果能夠得出左旋奧硝唑的中樞毒性小于消旋奧硝唑的結(jié)論。因此長(zhǎng)沙華美公司的該意見(jiàn)不具備說(shuō)服力。

　　基于說(shuō)明書(shū)記載的內(nèi)容，本專(zhuān)利的發(fā)明目的是如何降低消旋奧硝唑的毒性尤其是中樞毒性，而并非如何拆分，或如何對(duì)拆分出的光學(xué)異構(gòu)體的藥效、毒性進(jìn)行檢測(cè)，本領(lǐng)域技術(shù)人員產(chǎn)生動(dòng)機(jī)選擇消旋奧硝唑中特定的異構(gòu)體的前提，應(yīng)當(dāng)是基于存在通過(guò)選擇異構(gòu)體能夠取得更優(yōu)異的技術(shù)效果例如降低其毒性尤其是中樞毒性的成功預(yù)期而進(jìn)行的。因此本專(zhuān)利是否具備創(chuàng)造性的關(guān)鍵在于，現(xiàn)有技術(shù)中是否給出啟示為了降低毒性尤其是中樞神經(jīng)毒性，使用左旋奧硝唑用于制藥。

　　證據(jù)1闡述了奧硝唑的藥理作用、毒理學(xué)研究和臨床應(yīng)用，其中對(duì)于神經(jīng)毒性的實(shí)驗(yàn)中記載所述神經(jīng)毒性為暫時(shí)現(xiàn)象，停藥后很快消失。在不良反應(yīng)一節(jié)中記載，“ONZ正常用量比較安全，副作用輕微……”“ONZ作為抗厭氧菌、抗滴蟲(chóng)及抗阿米巴蟲(chóng)新藥，抗菌力強(qiáng)，半衰期長(zhǎng)，無(wú)特殊毒性……依從性好，毒副作用低，有較好的應(yīng)用前景”。由此可見(jiàn)，證據(jù)1認(rèn)為奧硝唑毒副作用較輕，且神經(jīng)毒性為暫時(shí)的，停藥后很快消失。在此基礎(chǔ)上，本領(lǐng)域技術(shù)人員并不容易想到要進(jìn)一步降低奧硝唑的副作用；并且，在證據(jù)1中未記載如何降低奧硝唑中樞毒性的方法，也未涉及中樞毒性產(chǎn)生的機(jī)理或原因的前提下，即使出于一般性的藥物研發(fā)的考慮，也不會(huì)有動(dòng)機(jī)想到去通過(guò)選擇手性異構(gòu)體來(lái)實(shí)現(xiàn)該目的。因此證據(jù)1本身沒(méi)有涉及如何降低毒性的研發(fā)方向，沒(méi)有給出通過(guò)選擇手性異構(gòu)體來(lái)降低中樞毒性的啟示。

　　而在毒理學(xué)領(lǐng)域，化學(xué)物質(zhì)的毒性作用是其與生物體相互作用的結(jié)果，受多種因素影響。從物質(zhì)本身來(lái)說(shuō)，化學(xué)結(jié)構(gòu)決定了其具有特定的理化性質(zhì)和化學(xué)活性。理化性質(zhì)如水溶性、脂溶性等又進(jìn)一步影響物質(zhì)在體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化過(guò)程從而影響毒性的強(qiáng)弱。此外，物質(zhì)進(jìn)入生物體的途徑也可能影響其毒性的強(qiáng)弱。對(duì)于藥物來(lái)說(shuō)，其化學(xué)活性既體現(xiàn)為治療活性，也體現(xiàn)為毒性/副作用。由此可見(jiàn)，本領(lǐng)域技術(shù)人員想降低已知藥物的毒性，可通過(guò)改變化合物的結(jié)構(gòu)，從而影響其化學(xué)性質(zhì)和理化性質(zhì)，通過(guò)制劑手段改變其給藥途徑和/或在體內(nèi)代謝過(guò)程等多種研發(fā)思路。選擇光學(xué)異構(gòu)體僅僅是其中可能存在的一種思路，而本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)通過(guò)何種思路去實(shí)現(xiàn)上述目的，需要結(jié)合現(xiàn)有技術(shù)的整體情況來(lái)判斷。

　　在本案中，如前所述，對(duì)于硝基咪唑類(lèi)藥物而言，如奧硝唑、甲硝唑和替硝唑結(jié)構(gòu)相似，均包括在5-位被硝基取代的咪唑環(huán)，區(qū)別在于咪唑環(huán)上N連接的側(cè)鏈不同。該類(lèi)藥物對(duì)微生物的殺滅作用需要硝基的還原，該還原劑隨后引起DNA鏈斷裂，還可能包括對(duì)DNA修復(fù)機(jī)制的抑制，進(jìn)而加劇DNA的損傷。甲硝唑、替硝唑和奧硝唑治療活性和副作用相似，但在程度上又有所不同：例如反證3譯文第4頁(yè)記載奧硝唑與其他硝基咪唑類(lèi)藥物對(duì)厭氧微生物和原蟲(chóng)具有相同的作用機(jī)制和抗微生物活性譜；反證8第3.2.1-3.2.3節(jié)試驗(yàn)及其試驗(yàn)結(jié)果表3-5，結(jié)果表明奧硝唑和甲硝唑都具有抗滴蟲(chóng)、肝臟阿米巴蟲(chóng)和盲腸阿米巴蟲(chóng)的活性，而二者的ED50和ED90不盡相同；反證8譯文摘要認(rèn)為高劑量組的奧硝唑出現(xiàn)神經(jīng)毒性癥狀，其他硝基咪唑衍生物也會(huì)出現(xiàn)這些癥狀，與同劑量的甲硝唑相比，奧硝唑的副作用較晚。上述事實(shí)可以證明，硝基咪唑類(lèi)藥物的藥效基團(tuán)為分子結(jié)構(gòu)中的硝基，硝基的還原不僅是藥理作用產(chǎn)生的基礎(chǔ)，也是毒性產(chǎn)生的主要原因。而甲硝唑、替硝唑和奧硝唑的側(cè)鏈及側(cè)鏈上的取代基不同導(dǎo)致其理化性質(zhì)存在差異，例如反證8譯文最后一頁(yè)記載了奧硝唑的水溶性強(qiáng)于甲硝唑。綜上，甲硝唑、替硝唑和奧硝唑在咪唑環(huán)上都有硝基而側(cè)鏈不同，其藥效和毒性相似但強(qiáng)弱有所不同。由此可見(jiàn)，基于硝基咪唑類(lèi)藥物已知的構(gòu)效關(guān)系，本領(lǐng)域技術(shù)人員為了降低奧硝唑的毒性，通常的研發(fā)思路是對(duì)其進(jìn)行咪唑環(huán)結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，尤其側(cè)鏈上的改造，在硝基咪唑類(lèi)藥物發(fā)展的數(shù)十年來(lái)正是沿著這條思路因而獲得了替硝唑和奧硝唑等新一代藥物。

　　另一方面，對(duì)手性化合物來(lái)說(shuō)，僅僅是立體構(gòu)象不同，一般而言其理化性質(zhì)并沒(méi)有差別。對(duì)于本案而言，奧硝唑的左旋體與右旋體相比，其活性基團(tuán)都是硝基咪唑，活性基團(tuán)并不包括手性中心，因此左旋體和右旋體僅僅是化合物的構(gòu)象不同。將二者拆分后，由于活性基團(tuán)硝基和側(cè)鏈的結(jié)構(gòu)均相同，結(jié)合硝基咪唑類(lèi)藥物已知的構(gòu)效關(guān)系，本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)預(yù)期其化學(xué)性質(zhì)和理化性質(zhì)都相似，而不會(huì)想到其活性和/或毒性會(huì)有較大的差別。并且，長(zhǎng)沙華美公司也并未提出證據(jù)來(lái)證明奧硝唑的藥效/毒性與藥物的空間結(jié)構(gòu)有直接關(guān)系，也并未證明對(duì)映體具有藥效或毒性差異是可以預(yù)見(jiàn)的。

　　此外，反證9譯文摘要中也證明了左旋奧硝唑和右旋奧硝唑?qū)Υ笫缶拥亩拘韵喈?dāng)，進(jìn)一步說(shuō)明本領(lǐng)域技術(shù)人員傾向于得出奧硝唑的兩種光學(xué)異構(gòu)體的毒性相當(dāng)?shù)念A(yù)期。因此基于前述理由，本領(lǐng)域技術(shù)人員在證據(jù)1的基礎(chǔ)上即使結(jié)合本領(lǐng)域的常規(guī)知識(shí)，也無(wú)法預(yù)期奧硝唑的中樞毒性與光學(xué)異構(gòu)體相關(guān)，因而沒(méi)有動(dòng)機(jī)想到通過(guò)選擇其中奧硝唑的一個(gè)異構(gòu)體來(lái)降低中樞毒性。即使本領(lǐng)域技術(shù)人員通過(guò)已知技術(shù)能夠選擇奧硝唑的異構(gòu)體，也不會(huì)預(yù)期獲得的異構(gòu)體能夠解決奧硝唑的毒性尤其是中樞毒性的問(wèn)題。因此權(quán)利要求1相對(duì)于證據(jù)1和公知常識(shí)的結(jié)合具備創(chuàng)造性。

　　證據(jù)2關(guān)注的重點(diǎn)在于如何拆分消旋奧硝唑的方法，但并未測(cè)定其生物活性，也沒(méi)有預(yù)測(cè)異構(gòu)體的活性和毒性會(huì)是怎樣的情況。其中提到“如果活性對(duì)映體可以被使用，其所需的劑量減半即可”，僅僅是對(duì)普遍意義上光學(xué)異構(gòu)體之間活性關(guān)系的一種猜測(cè)，用于說(shuō)明獲得純異構(gòu)體可能存在的優(yōu)點(diǎn)，并沒(méi)有明確的啟示奧硝唑的兩種異構(gòu)體的活性是怎樣的。因此證據(jù)2也沒(méi)有給出對(duì)消旋奧硝唑進(jìn)行拆分并選擇其中一個(gè)異構(gòu)體來(lái)降低奧硝唑的中樞毒性的啟示。因此本領(lǐng)域技術(shù)人員即使在證據(jù)1的基礎(chǔ)上進(jìn)一步結(jié)合證據(jù)2和前述公知常識(shí)，也無(wú)法獲得本專(zhuān)利權(quán)利要求1的技術(shù)方案。權(quán)利要求1相對(duì)于證據(jù)1、證據(jù)2和公知常識(shí)的結(jié)合具備創(chuàng)造性。

　　此外，長(zhǎng)沙華美公司口頭審理時(shí)提交了證據(jù)4和證據(jù)5，其中證據(jù)4記載了人和動(dòng)物間按體表面積折算的等效劑量比率表，證據(jù)5公開(kāi)了急性毒性實(shí)驗(yàn)的方法和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。以上證據(jù)均沒(méi)有給出啟示通過(guò)拆分奧硝唑的異構(gòu)體來(lái)解決其中樞毒性的問(wèn)題。本專(zhuān)利權(quán)利要求1相對(duì)于證據(jù)1和公知常識(shí)的結(jié)合、證據(jù)1和證據(jù)2以及公知常識(shí)的結(jié)合具備創(chuàng)造性。

　　權(quán)利要求2-6是權(quán)利要求1的從屬權(quán)利要求，在權(quán)利要求1具備創(chuàng)造性的基礎(chǔ)上，權(quán)利要求2-6也具備創(chuàng)造性。權(quán)利要求7相對(duì)于證據(jù)1和公知常識(shí)的結(jié)合、證據(jù)1和證據(jù)2以及公知常識(shí)的結(jié)合具備創(chuàng)造性。權(quán)利要求8-10是權(quán)利要求7的從屬權(quán)利要求，在權(quán)利要求7具備創(chuàng)造性的基礎(chǔ)上，權(quán)利要求8-10也具備創(chuàng)造性。

　　國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局據(jù)此決定：維持本專(zhuān)利權(quán)有效。

　　長(zhǎng)沙華美公司不服，于2019年3月1日向一審法院提起訴訟，請(qǐng)求：撤銷(xiāo)被訴決定，并判令國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局重新作出決定。事實(shí)和理由為：（一）被訴決定對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員的水平以及現(xiàn)有技術(shù)整體情況的認(rèn)定有誤。本領(lǐng)域技術(shù)人員基于常識(shí)能夠想到硝基咪唑類(lèi)藥物的左旋體、右旋體和消旋體之間在毒性等方面存在差異；本專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)記載的左旋奧硝唑的效果并未超出本領(lǐng)域技術(shù)人員合理預(yù)期的范圍；研發(fā)立體化學(xué)純的藥物是本領(lǐng)域的常規(guī)思路，并非專(zhuān)利權(quán)人的創(chuàng)舉，且現(xiàn)有技術(shù)已經(jīng)存在大量對(duì)奧硝唑?qū)τ丑w的研究。（二）被訴決定對(duì)現(xiàn)有技術(shù)是否存在技術(shù)啟示的認(rèn)定有誤。證據(jù)2已經(jīng)對(duì)消旋體進(jìn)行拆分獲得了左旋、右旋奧硝唑，其同時(shí)已對(duì)可使用奧硝唑的對(duì)映體替換奧硝唑進(jìn)行治療給出了明確、肯定的指示；證據(jù)2所述“相應(yīng)的生物活性測(cè)試正在準(zhǔn)備中，測(cè)試結(jié)果將揭示這兩種手性藥物構(gòu)型與生物活性之間的關(guān)系”已經(jīng)充分證明本領(lǐng)域技術(shù)人員有動(dòng)機(jī)用奧硝唑的對(duì)映體替代奧硝唑進(jìn)行治療；雖然本專(zhuān)利公開(kāi)了左旋奧硝唑的毒性與消旋奧硝唑存在差異，但這一發(fā)現(xiàn)并不能使現(xiàn)有技術(shù)中已有的技術(shù)啟示消失，更不會(huì)妨礙本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)證據(jù)2公開(kāi)的內(nèi)容將左旋奧硝唑用于制備抗厭氧菌感染的藥物，并且，左旋奧硝唑與消旋奧硝唑之間毒性的差異是本領(lǐng)域技術(shù)人員基于常識(shí)能夠合理預(yù)期的，并不屬于預(yù)料不到的技術(shù)效果。因此，權(quán)利要求1不具備創(chuàng)造性，權(quán)利要求7及其他權(quán)利要求也不具備創(chuàng)造性。

　　國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局辯稱(chēng)，堅(jiān)持被訴決定中的意見(jiàn)，被訴決定認(rèn)定事實(shí)清楚，適用法律正確，審理程序合法，審查結(jié)論正確，請(qǐng)求駁回長(zhǎng)沙華美公司的訴訟請(qǐng)求。

　　南京圣和公司述稱(chēng)：同意國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局的意見(jiàn)，被訴決定認(rèn)定事實(shí)清楚，適用法律正確，審查結(jié)論正確，請(qǐng)求判決駁回長(zhǎng)沙華美公司的訴訟請(qǐng)求。

　　一審法院經(jīng)審理認(rèn)定了上述事實(shí)。另查明：在一審開(kāi)庭審理過(guò)程中，長(zhǎng)沙華美公司表示對(duì)被訴決定中關(guān)于現(xiàn)有技術(shù)公開(kāi)內(nèi)容的記載沒(méi)有異議，對(duì)權(quán)利要求1相對(duì)于證據(jù)1的區(qū)別特征的認(rèn)定沒(méi)有異議，但認(rèn)為權(quán)利要求1不具備創(chuàng)造性。

　　一審法院認(rèn)為：本案爭(zhēng)議焦點(diǎn)為本專(zhuān)利權(quán)利要求1是否符合專(zhuān)利法第二十二條第三款的規(guī)定。

　　化學(xué)屬于實(shí)驗(yàn)性科學(xué)，藥物研發(fā)是本領(lǐng)域技術(shù)人員在現(xiàn)有技術(shù)的指引下不斷探索的過(guò)程。判斷涉及藥物的產(chǎn)品或用途等技術(shù)方案是否具備可專(zhuān)利性，要從鼓勵(lì)藥企創(chuàng)新研發(fā)和保護(hù)公共利益兩個(gè)角度出發(fā)，充分考慮本領(lǐng)域技術(shù)人員本身所具有的能力與水平，考察本領(lǐng)域技術(shù)人員在最接近的現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上，能否意識(shí)到改進(jìn)方向并發(fā)現(xiàn)其存在的問(wèn)題，以及是否有動(dòng)機(jī)采用現(xiàn)有技術(shù)解決該問(wèn)題。

　　對(duì)于手性藥物，如果化合物已知且僅有一個(gè)手性中心，該外消旋化合物的拆分又屬于現(xiàn)有技術(shù)，而本領(lǐng)域技術(shù)人員有動(dòng)機(jī)對(duì)該化合物進(jìn)行拆分以尋求活性更好或毒副作用更小的對(duì)映體，在未取得預(yù)料不到的技術(shù)效果的情況下，通常認(rèn)為該對(duì)映體化合物的應(yīng)用不具備創(chuàng)造性。

　　相應(yīng)的，國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局于2019年7月14日作出的第41175號(hào)無(wú)效宣告請(qǐng)求審查決定（以下簡(jiǎn)稱(chēng)第41175號(hào)決定）中也指出：“現(xiàn)有技術(shù)已公開(kāi)了某化合物的外消旋物，如果該化合物僅有一個(gè)手性中心，且該外消旋化合物的拆分對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言屬于常規(guī)技術(shù)手段，同時(shí)本領(lǐng)域技術(shù)人員有動(dòng)機(jī)對(duì)該化合物進(jìn)行拆分以尋求活性更好的對(duì)映體，那么，即使對(duì)映體相比外消旋物具有相對(duì)更好的活性，該對(duì)映體化合物仍不具備創(chuàng)造性?！北M管上述論述僅涉及活性的特性，但是，按照通常的藥物研發(fā)路徑，藥物的臨床前研究必然包括藥理毒理學(xué)的研究，以確定藥物的作用范圍及可能發(fā)生的毒性反應(yīng)，在經(jīng)藥品管理部門(mén)的初步審批后才能進(jìn)行臨床試驗(yàn)，以保證用藥安全有效。因此，基于欲上市藥物必然進(jìn)行包括有效性（活性）和安全性（毒性）等在內(nèi)的研究，國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局的上述論述與本案有相通之處。

　　本案中，本專(zhuān)利權(quán)利要求1請(qǐng)求保護(hù)左旋奧硝唑在制備抗厭氧菌感染的藥物中的用途，證據(jù)1公開(kāi)了奧硝唑（ONZ）的藥理作用，其實(shí)質(zhì)上公開(kāi)了消旋奧硝唑抗厭氧菌的技術(shù)方案。權(quán)利要求1與證據(jù)1的區(qū)別在于：權(quán)利要求1中使用的是左旋奧硝唑，而證據(jù)1中是奧硝唑的外消旋體。

　　第一，關(guān)于證據(jù)2的技術(shù)啟示。正如被訴決定所述，證據(jù)2公開(kāi)了使用脂肪酶催化拆分奧硝唑的方法獲得了具有高對(duì)映體過(guò)量值的光學(xué)純奧硝唑；相應(yīng)的生物活性測(cè)試正在準(zhǔn)備中，測(cè)試結(jié)果將揭示這兩種手性藥物構(gòu)型和生物活性之間的關(guān)系；證據(jù)2還公開(kāi)了如果外消旋化合物的活性對(duì)映體可以被使用，其所需的劑量減半即可。可見(jiàn)，證據(jù)2已經(jīng)公開(kāi)拆分獲得左旋奧硝唑的方法，清楚指明了“如果外消旋化合物的活性對(duì)映體可以被使用，其所需的劑量減半即可”的效果預(yù)期，在此基礎(chǔ)上，進(jìn)一步指出“獲得奧硝唑……的光學(xué)純對(duì)映體，是十分必要的”。也就是說(shuō)，在本專(zhuān)利申請(qǐng)日之前，本領(lǐng)域技術(shù)人員已知奧硝唑具有一個(gè)手性中心，且已知如何拆分獲得單一對(duì)映體，有動(dòng)機(jī)對(duì)拆分獲得的單一對(duì)映體的光學(xué)純度進(jìn)行后續(xù)的藥物研發(fā)。證據(jù)2述及拆分奧硝唑時(shí)已經(jīng)認(rèn)識(shí)到其對(duì)映體可以用于抗菌應(yīng)用，且其拆分目的也是為了使用其對(duì)映體代替奧硝唑用于抗菌應(yīng)用。因此，證據(jù)2已經(jīng)給出了使用奧硝唑的對(duì)映體替代奧硝唑用于抗菌應(yīng)用的技術(shù)啟示。

　　應(yīng)當(dāng)指出，對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，技術(shù)啟示的起點(diǎn)是會(huì)不會(huì)或者要不要去研究奧硝唑的單一對(duì)映體，而非具體到如何選擇一種降低奧硝唑的中樞毒性的方法。若本領(lǐng)域技術(shù)人員有動(dòng)機(jī)研究奧硝唑?qū)τ丑w的成藥性能，那么發(fā)現(xiàn)其某一對(duì)映體具有活性較高和/或毒性較低的效果只是該研究的必然結(jié)果，除非這樣的效果達(dá)到了預(yù)料不到的程度，否則，不會(huì)賦予某一對(duì)映體的應(yīng)用以創(chuàng)造性。因此，判斷權(quán)利要求1是否具備創(chuàng)造性，關(guān)鍵是看本領(lǐng)域技術(shù)人員在面對(duì)證據(jù)1所述奧硝唑的外消旋體時(shí)，有無(wú)動(dòng)機(jī)進(jìn)一步將其單一對(duì)映體開(kāi)發(fā)成藥物。由于證據(jù)2已經(jīng)明確指出奧硝唑的單一對(duì)映體具有良好的開(kāi)發(fā)前景，本領(lǐng)域技術(shù)人員顯然有動(dòng)機(jī)去研究其對(duì)映體，對(duì)于藥品研發(fā)而言，安全性和有效性是必需的研究?jī)?nèi)容。

　　第二，關(guān)于技術(shù)效果。首先，在本專(zhuān)利申請(qǐng)日之前，本領(lǐng)域公知奧硝唑具有中樞神經(jīng)毒副作用，包括頭痛、眩暈、驚厥等癥狀。如上所述，在證據(jù)2的教導(dǎo)下，本領(lǐng)域技術(shù)人員有動(dòng)機(jī)拆分獲得奧硝唑?qū)τ丑w并進(jìn)行進(jìn)一步研究。對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，在證據(jù)2的基礎(chǔ)上，要確證單一對(duì)映體的藥效并最終成為獲批上市的藥物，必然能夠獲知權(quán)利要求1所述左旋奧硝唑制備抗厭氧菌藥物的用途，同時(shí)也必然會(huì)進(jìn)行安全性試驗(yàn)，以了解包括已知的中樞系統(tǒng)毒副反應(yīng)的安全情況。其次，在開(kāi)發(fā)左旋奧硝唑的過(guò)程中，與已知的藥物奧硝唑進(jìn)行“頭對(duì)頭”的比較研究是本領(lǐng)域通常的做法。根據(jù)本專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)的記載，其中顯示中樞毒副作用的大小順序如下：左旋奧硝唑<消旋奧硝唑<右旋奧硝唑，但其只是確證了消旋體和兩個(gè)對(duì)映體在毒副作用上的差異，上述差異僅體現(xiàn)在4只Beagle犬的動(dòng)物試驗(yàn)的觀察結(jié)果的量上，而這種毒副作用的差異難以構(gòu)成預(yù)料不到的技術(shù)效果。事實(shí)上，本領(lǐng)域公知，在本專(zhuān)利申請(qǐng)日之前，藥品審評(píng)中心已提出手性藥物應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)原料的光學(xué)純度控制，對(duì)于一類(lèi)光學(xué)異構(gòu)體，應(yīng)當(dāng)提供各光學(xué)異構(gòu)體的藥效及毒性試驗(yàn)資料，以便在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中嚴(yán)格控制有毒性的異構(gòu)體。也就是說(shuō)，在本專(zhuān)利申請(qǐng)日之前，本領(lǐng)域技術(shù)人員已知手性藥物研發(fā)須深入到（R）和（S）對(duì)映體，且應(yīng)當(dāng)開(kāi)展相應(yīng)的毒副作用研究。因此，無(wú)論從藥物研發(fā)路徑來(lái)看，還是從本專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)的記載來(lái)看，權(quán)利要求1所述左旋奧硝唑在抗厭氧菌感染的應(yīng)用并未取得預(yù)料不到的技術(shù)效果。

　　第三，關(guān)于研發(fā)思路。被訴決定指出，“本領(lǐng)域技術(shù)人員為了降低奧硝唑的毒性，通常的研發(fā)思路是對(duì)其進(jìn)行咪唑環(huán)結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，尤其側(cè)鏈上的改造，在硝基咪唑類(lèi)藥物發(fā)展的數(shù)十年來(lái)正是沿著這條思路因而獲得了替硝唑和奧硝唑等新一代藥物”。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員亦知曉，結(jié)構(gòu)上的改造存在研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高的問(wèn)題，在藥物有效性、安全性等方面具有相對(duì)較大的不確定性，相反，拆分研究單一對(duì)映體，則對(duì)其安全性、有效性的不確定性會(huì)相對(duì)較小。無(wú)論如何，拆分獲得單一對(duì)映體至少是本領(lǐng)域技術(shù)人員研究降低外消旋體毒性或提高外消旋體活性的方法之一，本領(lǐng)域技術(shù)人員不會(huì)因?yàn)橄趸溥蝾?lèi)藥物的藥效分子結(jié)構(gòu)中的硝基，而放棄研發(fā)單一對(duì)映體的毒性。

　　綜上所述，在本專(zhuān)利申請(qǐng)日之前，本領(lǐng)域技術(shù)人員已知證據(jù)1所述奧硝唑具有抗厭氧菌的作用，亦知奧硝唑是外消旋體且其只有一個(gè)手性中心，包括可方便拆分的具有光學(xué)純的對(duì)映體，證據(jù)2已經(jīng)給出了使用奧硝唑的對(duì)映體替代奧硝唑用于抗菌應(yīng)用的技術(shù)啟示，而拆分的單一對(duì)映體作為一種藥物，必然要確證其安全性和有效性，權(quán)利要求1所述左旋奧硝唑在抗厭氧菌感染的應(yīng)用并不屬于預(yù)料不到的技術(shù)效果。據(jù)此，被訴決定認(rèn)定權(quán)利要求1具備創(chuàng)造性，結(jié)論錯(cuò)誤，依法應(yīng)予糾正。在此基礎(chǔ)上，被訴決定關(guān)于權(quán)利要求7以及其他權(quán)利要求具備創(chuàng)造性的認(rèn)定，結(jié)論亦有誤，依法應(yīng)予糾正。

　　一審法院依照《中華人民共和國(guó)行政訴訟法》第七十條第一項(xiàng)、第二項(xiàng)之規(guī)定，判決：（一）撤銷(xiāo)國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局作出的第38076號(hào)無(wú)效宣告請(qǐng)求審查決定；（二）國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局針對(duì)長(zhǎng)沙市華美醫(yī)藥科技有限公司就第200510068478.9號(hào)發(fā)明專(zhuān)利提出的無(wú)效宣告請(qǐng)求重新作出審查決定。一審案件受理費(fèi)100元，由國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局負(fù)擔(dān)。

　　南京圣和公司不服一審判決，向本院提起上訴，請(qǐng)求：1.撤銷(xiāo)一審判決；2.維持被訴決定。事實(shí)和理由為：（一）一審法院沒(méi)有遵循創(chuàng)造性判斷中的三步法。一審判決在認(rèn)定本專(zhuān)利是否具備創(chuàng)造性過(guò)程中，回避了本專(zhuān)利實(shí)際解決的技術(shù)問(wèn)題，錯(cuò)誤認(rèn)定現(xiàn)有技術(shù)給出了相應(yīng)技術(shù)啟示。在三步法中，就實(shí)際解決的技術(shù)問(wèn)題，應(yīng)當(dāng)且必須全面考慮現(xiàn)有技術(shù)整體公開(kāi)的內(nèi)容，本領(lǐng)域技術(shù)人員是否能夠基于現(xiàn)有技術(shù)的教導(dǎo)，獲得使用區(qū)別技術(shù)特征改進(jìn)最接近現(xiàn)有技術(shù)的啟示和動(dòng)機(jī)。但是一審法院在沒(méi)有確定本專(zhuān)利實(shí)際解決的技術(shù)問(wèn)題的情況下，空談證據(jù)2的技術(shù)啟示、本專(zhuān)利的技術(shù)效果和研發(fā)思路，尤其是將證據(jù)2上位解讀為本領(lǐng)域技術(shù)人員在其指引下必然要對(duì)奧硝唑異構(gòu)體進(jìn)行研究，進(jìn)而得出錯(cuò)誤結(jié)論。（二）一審法院關(guān)于本專(zhuān)利不具備創(chuàng)造性的認(rèn)定錯(cuò)誤，本專(zhuān)利相對(duì)于證據(jù)1、2和公知常識(shí)的結(jié)合具備創(chuàng)造性。1.本領(lǐng)域技術(shù)人員在證據(jù)1的基礎(chǔ)上沒(méi)有動(dòng)機(jī)改進(jìn)并得到本專(zhuān)利。根據(jù)證據(jù)1記載的內(nèi)容可知，奧硝唑在抗厭氧菌、抗陰道滴蟲(chóng)以及抗阿米巴原蟲(chóng)均表現(xiàn)出很好的效果，而且沒(méi)有長(zhǎng)期毒性，只會(huì)出現(xiàn)短暫的神經(jīng)毒性并且停藥后很快消失。2.本領(lǐng)域技術(shù)人員無(wú)法從證據(jù)2中獲得降低消旋奧硝唑毒性的技術(shù)啟示。首先，證據(jù)2與本專(zhuān)利所解決的技術(shù)問(wèn)題不同。本專(zhuān)利相對(duì)于證據(jù)1實(shí)際要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種降低消旋奧硝唑毒性（特別是中樞毒性）、用藥更安全的抗厭氧菌感染的用途。證據(jù)2解決的技術(shù)問(wèn)題是如何獲得高對(duì)映體過(guò)量值的奧硝唑?qū)τ钞悩?gòu)體。其次，證據(jù)2的發(fā)明構(gòu)思與本專(zhuān)利完全不同。證據(jù)2只是對(duì)消旋奧硝唑進(jìn)行了拆分，目的是為了得到單一對(duì)映體，并沒(méi)有針對(duì)拆分后的單一對(duì)映體的藥理活性和毒性進(jìn)行進(jìn)一步的研究，也沒(méi)有獲得相應(yīng)的藥理活性和毒性效果數(shù)據(jù)。最后，證據(jù)2沒(méi)有給出降低毒性的技術(shù)啟示。證據(jù)2只是提及了生物活性測(cè)試正在準(zhǔn)備中，并沒(méi)有記載生物活性測(cè)試的具體方法，更沒(méi)有給出相應(yīng)的生物活性效果數(shù)據(jù)。因此，證據(jù)2也未教導(dǎo)如何解決降低消旋奧硝唑毒性的技術(shù)問(wèn)題，本領(lǐng)域技術(shù)人員無(wú)法從證據(jù)2中獲得技術(shù)啟示。3.現(xiàn)有技術(shù)沒(méi)有給出通過(guò)拆分奧硝唑光學(xué)異構(gòu)體來(lái)降低中樞毒性的啟示。（1）長(zhǎng)沙華美公司提交的證據(jù)3公開(kāi)了手性藥物的生物活性類(lèi)型具有六種情形，無(wú)論是藥理活性，還是毒性，均存在較大的差異。（2）反證9對(duì)左旋、右旋奧硝唑生殖毒性進(jìn)行了研究，結(jié)論是左旋、右旋奧硝唑生殖毒性并無(wú)差異。也有藥企研究過(guò)奧硝唑光學(xué)異構(gòu)體的藥用問(wèn)題，但其關(guān)注點(diǎn)僅在于藥物活性。（3）雖然美國(guó)食品和藥物管理局在1992年發(fā)布手性藥物指導(dǎo)（以下簡(jiǎn)稱(chēng)美國(guó)FDA指導(dǎo)文件），要求原則上所有在美國(guó)申請(qǐng)上市的外消旋體新藥，生廠商均需提供報(bào)告說(shuō)明藥物中所含對(duì)映體各自的藥理作用、毒性和臨床效果，但并不意味著本領(lǐng)域技術(shù)人員需要就所有已上市手性藥物的每一種對(duì)映體的藥動(dòng)學(xué)、藥理學(xué)和毒理學(xué)都做全面測(cè)試。首先，奧硝唑上市時(shí)間早于美國(guó)FDA指導(dǎo)文件出臺(tái)時(shí)間。其次，在案證據(jù)顯示至少在1997年，奧硝唑的對(duì)映體已經(jīng)被拆分得到，但本專(zhuān)利申請(qǐng)日前并未有任何關(guān)于使用左旋奧硝唑解決中樞毒性問(wèn)題的報(bào)道。綜上，現(xiàn)有技術(shù)沒(méi)有給出通過(guò)拆分奧硝唑光學(xué)異構(gòu)體來(lái)降低中樞毒性的啟示。本領(lǐng)域技術(shù)人員無(wú)法預(yù)期本專(zhuān)利實(shí)現(xiàn)的降低毒性的技術(shù)效果。4.本專(zhuān)利具有預(yù)料不到的技術(shù)效果。首先，本專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)記載了本專(zhuān)利所具有的技術(shù)效果。本專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)記載的Beagle犬的毒性試驗(yàn)和一般藥理試驗(yàn)已表明左旋奧硝唑可以明顯降低奧硝唑的中樞毒性。其次，臨床試驗(yàn)結(jié)果可以進(jìn)一步佐證本發(fā)明的效果。Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，左旋奧硝唑在保有奧硝唑治療活性的同時(shí)，顯著降低人體不良反應(yīng)，尤其是頭暈、頭昏、頭痛等神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。再次，南京圣和公司的涉案專(zhuān)利產(chǎn)品“左旋奧硝唑氯化鈉注射液”是我國(guó)“十一五”期間僅有的兩個(gè)獲批自主創(chuàng)新藥之一，也是國(guó)家重大新藥創(chuàng)制科技重大專(zhuān)項(xiàng)項(xiàng)目，先后獲得了2010年科技部國(guó)家重點(diǎn)新產(chǎn)品、第17屆中國(guó)專(zhuān)利優(yōu)秀獎(jiǎng)等多個(gè)獎(jiǎng)項(xiàng)。前述專(zhuān)利于2007年在我國(guó)獲得授權(quán)后，同時(shí)在歐洲、美國(guó)也獲得專(zhuān)利授權(quán)，上述事實(shí)足以證明本專(zhuān)利取得了預(yù)料不到的技術(shù)效果。最后，長(zhǎng)沙華美公司于2005年11月18日提交的專(zhuān)利申請(qǐng)“含有左奧硝唑的藥物組合物及其應(yīng)用”以及長(zhǎng)沙華美公司“左奧硝唑片”藥品的宣傳資料也明確記載了左旋奧硝唑能夠降低奧硝唑的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性的技術(shù)效果，從而印證了本專(zhuān)利所具有的技術(shù)效果。（三）本案不應(yīng)參考第41175號(hào)決定。第41175號(hào)決定作出的時(shí)間晚于被訴決定，該決定尚未生效，且其涉及的除草劑領(lǐng)域與本案所涉領(lǐng)域相差甚遠(yuǎn)，不具有可參照性。一審判決援引該無(wú)效決定評(píng)價(jià)本專(zhuān)利的創(chuàng)造性，認(rèn)定有誤。

　　國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局不服一審判決，向本院提起上訴，請(qǐng)求：1.撤銷(xiāo)一審判決；2.維持被訴決定。事實(shí)和理由為：（一）一審法院關(guān)于技術(shù)啟示的認(rèn)定錯(cuò)誤。一審法院并未考慮本專(zhuān)利取得的降低奧硝唑毒副作用的技術(shù)效果，也沒(méi)有據(jù)此確定本專(zhuān)利所要解決的技術(shù)問(wèn)題，而是直接認(rèn)定了技術(shù)啟示的起點(diǎn)。證據(jù)2只是記載了拆分奧硝唑?qū)τ丑w的方法，并沒(méi)有對(duì)奧硝唑?qū)τ丑w可能存在的活性、毒性進(jìn)行檢測(cè)，也沒(méi)有對(duì)其可能的活性、毒性情況進(jìn)行分析和預(yù)測(cè)。本領(lǐng)域技術(shù)人員知曉，兩個(gè)光學(xué)異構(gòu)體之間的活性差異并不總是簡(jiǎn)單的強(qiáng)度相等或不相等這兩種情形，故證據(jù)2更像是漫無(wú)目的的猜測(cè)，本領(lǐng)域技術(shù)人員不能從證據(jù)2中獲得技術(shù)啟示去研究奧硝唑的對(duì)映異構(gòu)體及相應(yīng)毒性。（二）一審法院關(guān)于本專(zhuān)利未取得預(yù)料不到的技術(shù)效果的認(rèn)定錯(cuò)誤。即使本領(lǐng)域技術(shù)人員有動(dòng)機(jī)對(duì)證據(jù)1中的奧硝唑外消旋體進(jìn)行拆分，進(jìn)而對(duì)其毒性和活性進(jìn)行測(cè)試，還需考慮本領(lǐng)域技術(shù)人員對(duì)左旋奧硝唑具有降低毒性這一效果是否具有合理預(yù)期。1.結(jié)合本領(lǐng)域技術(shù)人員對(duì)硝基咪唑類(lèi)化合物的了解和研發(fā)歷史，反證6中公開(kāi)了咪唑環(huán)上的硝基是藥理活性和毒性的來(lái)源，而左旋、右旋奧硝唑僅僅是構(gòu)象不同，并未改變化合物的結(jié)構(gòu)，該類(lèi)化合物的構(gòu)效關(guān)系已較為明確，活性和毒性作用的關(guān)鍵部位在于硝基乃至對(duì)硝基還原具有影響的基團(tuán)，而奧硝唑的手性碳原子并非位于該活性、毒性中心基團(tuán)上。2.左旋、右旋奧硝唑理化性質(zhì)相同，反證9中已驗(yàn)證了二者的生殖毒性相當(dāng)，基于此，本領(lǐng)域技術(shù)人員也會(huì)預(yù)期左旋、右旋奧硝唑的中樞毒性大致相當(dāng)，形成外消旋體后也具有相當(dāng)?shù)闹袠卸拘?。但是，本?zhuān)利驗(yàn)證了左旋奧硝唑和外消旋體在活性相當(dāng)?shù)那疤嵯?，二者的毒性還有較大的差異，超出了本領(lǐng)域技術(shù)人員的一般預(yù)期，取得了預(yù)料不到的技術(shù)效果。

　　長(zhǎng)沙華美公司辯稱(chēng)：（一）南京圣和公司、國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局關(guān)于本專(zhuān)利所要實(shí)際解決的技術(shù)問(wèn)題的主張存在錯(cuò)誤。1.本專(zhuān)利所要解決的技術(shù)問(wèn)題是左旋奧硝唑抗厭氧菌的治療用途。2.本專(zhuān)利實(shí)際所解決的技術(shù)問(wèn)題與中樞毒性無(wú)關(guān)。對(duì)于已知產(chǎn)品的用途發(fā)明，其技術(shù)貢獻(xiàn)并不在于產(chǎn)品結(jié)構(gòu)的改進(jìn)，而是發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品新性質(zhì)以及發(fā)現(xiàn)利用該新性質(zhì)產(chǎn)生的新用途，即新活性的發(fā)現(xiàn)，應(yīng)當(dāng)在創(chuàng)造性判斷中作為發(fā)明解決的技術(shù)問(wèn)題予以考慮。而毒性、生物利用度等僅是對(duì)已知產(chǎn)品固有屬性的檢測(cè)結(jié)果，與發(fā)明的技術(shù)貢獻(xiàn)無(wú)關(guān)，不屬于發(fā)明實(shí)際解決的技術(shù)問(wèn)題。本專(zhuān)利屬于典型的已知產(chǎn)品用途，中樞毒性不是決定左旋奧硝唑是否可用于抗厭氧菌的性質(zhì)，不應(yīng)作為發(fā)明實(shí)際解決的技術(shù)問(wèn)題。3.《專(zhuān)利審查指南》和既往的司法實(shí)踐均明確，對(duì)已知產(chǎn)品藥物用途創(chuàng)造性的判斷均是考量與藥物用途有因果關(guān)系的活性，而不是毒性。（二）現(xiàn)有技術(shù)已經(jīng)給出明確的技術(shù)啟示，本專(zhuān)利不具備創(chuàng)造性。1.證據(jù)2明確教導(dǎo)了可用奧硝唑?qū)τ丑w替代奧硝唑用于抗厭氧菌、抗寄生蟲(chóng)治療，為此拆分獲得左旋奧硝唑并指示本領(lǐng)域技術(shù)人員進(jìn)一步檢測(cè)其活性，而且本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)常識(shí)可知左旋、右旋奧硝唑必然至少有一個(gè)具備奧硝唑的治療活性。即本領(lǐng)域技術(shù)人員只是在非常有限的二選一范圍內(nèi)進(jìn)行選擇，且對(duì)結(jié)果“至少一個(gè)對(duì)映體可替代奧硝唑用于相關(guān)治療”存在充分的成功預(yù)期。2.證據(jù)3、4均表明手性藥物的研發(fā)已經(jīng)是藥物研究的熱點(diǎn)和必然趨勢(shì)，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)證據(jù)2和公知常識(shí)的教導(dǎo)，有充分的動(dòng)機(jī)得到本專(zhuān)利的技術(shù)方案。（三）本專(zhuān)利并未產(chǎn)生預(yù)料不到的技術(shù)效果。1.中樞毒性并非左旋奧硝唑所要治療的適應(yīng)癥，無(wú)論其是否具有減少中樞毒性的效果，均不影響左旋奧硝唑用于抗厭氧菌的用途。2.即使考慮中樞毒性，左旋奧硝唑的毒性數(shù)據(jù)也沒(méi)有超出本領(lǐng)域技術(shù)人員合理預(yù)期的范圍，并未產(chǎn)生預(yù)料不到的技術(shù)效果。本專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)中公開(kāi)的左旋奧硝唑與奧硝唑的毒副作用相差不大，沒(méi)有產(chǎn)生明顯降低毒性的技術(shù)效果。本領(lǐng)域技術(shù)人員基于常識(shí)，能夠合理預(yù)見(jiàn)到對(duì)映體與消旋體在活性、毒性等方面存在差異，本專(zhuān)利所聲稱(chēng)的左旋奧硝唑的中樞毒性略弱這一事實(shí)并沒(méi)有超出本領(lǐng)域技術(shù)人員對(duì)于手性藥物的毒性差異的認(rèn)知。綜上，一審判決認(rèn)定事實(shí)清楚、適用法律正確。請(qǐng)求維持一審判決，駁回南京圣和公司和國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局的上訴請(qǐng)求。

　　本案二審期間，當(dāng)事人均未提交新證據(jù)，并均對(duì)一審判決關(guān)于涉案證據(jù)真實(shí)性、合法性和關(guān)聯(lián)性的認(rèn)定不持異議。

　　本院經(jīng)審理查明：一審法院認(rèn)定的事實(shí)屬實(shí)，本院予以確認(rèn)。

　　本院另查明：

　?。ㄒ唬┍緦?zhuān)利情況

　　本專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)發(fā)明內(nèi)容部分記載：臨床使用表明奧硝唑具有很好的治療厭氧菌感染的效果，但也存在不小的不良反應(yīng)。為維持和提升這種治療效果并降低不良反映，故對(duì)奧硝唑的左旋體進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)、毒理學(xué)、一般藥理學(xué)等試驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)左旋奧硝唑藥代動(dòng)力學(xué)特性優(yōu)于右旋奧硝唑和消旋奧硝唑，且中樞毒性低于右旋奧硝唑和消旋奧硝唑，故將左旋奧硝唑用于制備抗厭氧菌感染藥物更具有實(shí)用性。

　?。ǘ┈F(xiàn)有技術(shù)情況

　　證據(jù)1記載：硝基咪唑類(lèi)新藥奧硝唑（ornidazole ONZ）20世紀(jì)70年代由瑞士Roche公司以商品名Tiberal問(wèn)世，并收載于捷克藥典（1991年版）。目前，奧硝唑制劑在我國(guó)已作為四類(lèi)新藥上市。第1.4其它部分記載：奧硝唑?qū)π坌源笫缶拥幕顒?dòng)性有抑制作用，在高劑量時(shí)降低大鼠生殖力，表現(xiàn)出避孕效果、其作用在停藥后很快自然恢復(fù)，提示奧硝唑?qū)拥纳蔁o(wú)影響，可能通過(guò)影響附睪功能起作用。第5不良反應(yīng)部分記載：奧硝唑正常用量比較安全，副作用輕微，口服和靜脈注射其急性和亞急性毒性均較低......奧硝唑作為抗厭氧菌、抗滴蟲(chóng)及抗阿米巴蟲(chóng)新藥，抗菌力強(qiáng)，半衰期長(zhǎng)，無(wú)特殊毒性。其臨床療效確切，適用人群廣，依從性好，毒副作用低，有較好的應(yīng)用前景。

　　反證6記載：硝基呋喃類(lèi)和硝基咪唑類(lèi)藥物有相同藥效基團(tuán)——硝基，硝基的還原不僅是藥理作用發(fā)生的基礎(chǔ)，也是毒性發(fā)生的主要原因。與氯霉素有關(guān)的發(fā)育不良性貧血的發(fā)生，與硝基還原造成DNA損傷有關(guān)。

　　反證9記載：奧硝唑衍生物的體外毒性取決于鹵素的存在以及硝基的位置，通過(guò)直接孵育，推測(cè)的無(wú)活性（R）-奧硝唑與有活性（S）-奧硝唑表現(xiàn)出相同的精子運(yùn)動(dòng)抑制。該觀察及不同奧硝唑類(lèi)似物體外體內(nèi)作用的差異表明兩種實(shí)驗(yàn)體系下精子運(yùn)動(dòng)抑制的不同機(jī)制……比較（R）—奧硝唑和（S）—奧硝唑，直接孵育4h精子的運(yùn)動(dòng)抑制效果顯示對(duì)映異構(gòu)體間無(wú)差異。

　　反證12江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司出具的《情況說(shuō)明》中記載：該公司曾于2000年8月立項(xiàng)委托上海有機(jī)化學(xué)研究所進(jìn)行奧硝唑外消旋體的拆分研究。該公司就拆分所得左旋、右旋光學(xué)異構(gòu)體，對(duì)照外消旋奧硝唑進(jìn)行了包括活性測(cè)定在內(nèi)的藥物研發(fā)工作。結(jié)果顯示，左旋奧硝唑、右旋奧硝唑以及消旋奧硝唑三者活性無(wú)顯著性差別，故該司于2003年12月終止了該項(xiàng)目的研究。

　　長(zhǎng)沙華美公司在一審中提交了《手性藥物——研究與應(yīng)用》，尤啟冬、林國(guó)強(qiáng)著，化工工業(yè)出版社，2004年1月第1版第1次印刷。其中，前言部分記載：美國(guó)食品與藥物管理局（FDA）早在1992年就明確規(guī)定：對(duì)含有手性因素的藥物傾向于開(kāi)發(fā)單一的對(duì)映體產(chǎn)品；對(duì)于外消旋的藥物，則要求提供立體異構(gòu)體的詳細(xì)生物活性和毒性學(xué)研究的數(shù)據(jù)。近年來(lái)，我國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）也對(duì)手性藥物的研究和開(kāi)發(fā)做出了相應(yīng)的規(guī)定。第一部分手性藥物的生物活性研究部分記載：根據(jù)藥物立體選擇性的不同特點(diǎn)，手性藥物的生物活性類(lèi)型分為以下幾種類(lèi)型：兩種對(duì)映體的作用相同；兩種對(duì)映體的作用相反；一種對(duì)映體具有藥理活性，另一種活性弱或無(wú)活性；兩種對(duì)映體具有不同的藥理活性；一種對(duì)映體具有藥理活性，另一種對(duì)映體具有毒性作用；對(duì)映體的作用互補(bǔ)性等。

　?。ㄈ┢渌槊鞯氖聦?shí)

　　1.美國(guó)FDA指導(dǎo)文件倡導(dǎo)：在含有手性因素的新藥開(kāi)發(fā)時(shí)，傾向于開(kāi)發(fā)單一的對(duì)映體產(chǎn)品，應(yīng)在體外、體內(nèi)系統(tǒng)比較異構(gòu)體的主要藥理活性。使用外消旋體的相對(duì)良性的毒理學(xué)概況時(shí)，無(wú)需對(duì)單一對(duì)映體進(jìn)行單獨(dú)的毒理學(xué)評(píng)估，除非出現(xiàn)了藥理作用以外的非預(yù)期毒性作用，并且暴露劑量與臨床擬用劑量比較相對(duì)較低時(shí)，必須對(duì)單一異構(gòu)體分別進(jìn)行毒性研究，以確定所發(fā)生的非預(yù)期毒性由哪個(gè)異構(gòu)體產(chǎn)生。

　　2.在本專(zhuān)利申請(qǐng)日前，我國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心也提出手性藥物應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)原料的光學(xué)純度控制，對(duì)于一類(lèi)光學(xué)異構(gòu)體藥物，提供各光學(xué)異構(gòu)體的藥效及毒性試驗(yàn)材料，以便在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中嚴(yán)格控制有毒性的異構(gòu)體。

　　3.我國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局《藥品注冊(cè)管理辦法（試行）》（2002年施行）第十六條規(guī)定：為申請(qǐng)藥品注冊(cè)而進(jìn)行的藥物臨床前研究，包括藥物的合成工藝、提取方法、理化性質(zhì)及純度、劑型選擇、處方篩選、制備工藝、檢驗(yàn)方法、質(zhì)量指標(biāo)、穩(wěn)定性，藥理、毒理、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)等。中藥制劑還包括原藥材的來(lái)源、加工及炮制等；生物制品還包括菌毒種、細(xì)胞株、生物組織等起始材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、保存條件、遺傳穩(wěn)定性及免疫學(xué)的研究等。

　　本院認(rèn)為：本專(zhuān)利申請(qǐng)日在2000年修正的專(zhuān)利法施行日（2001年7月1日）之后、2008年修正的專(zhuān)利法施行日（2009年10月1日）之前，本案應(yīng)適用2000年修正的專(zhuān)利法。本案二審爭(zhēng)議焦點(diǎn)問(wèn)題是：本專(zhuān)利是否具備專(zhuān)利法第二十二條第三款規(guī)定的創(chuàng)造性。具體來(lái)說(shuō)，主要包括以下幾方面問(wèn)題：（一）被訴決定確定的本專(zhuān)利實(shí)際解決的技術(shù)問(wèn)題是否正確；（二）現(xiàn)有技術(shù)是否整體上給出了技術(shù)啟示。

　?。ㄒ唬╆P(guān)于被訴決定確定的本專(zhuān)利實(shí)際解決的技術(shù)問(wèn)題是否正確

　　創(chuàng)造性判斷的三步法要求，通常要先確定最接近的現(xiàn)有技術(shù)，然后分析要求保護(hù)的發(fā)明與最接近的現(xiàn)有技術(shù)之間存在的區(qū)別技術(shù)特征，根據(jù)該區(qū)別技術(shù)特征在要求保護(hù)的發(fā)明中所能達(dá)到的技術(shù)效果確定發(fā)明實(shí)際解決的技術(shù)問(wèn)題。最后，從上述實(shí)際解決的技術(shù)問(wèn)題出發(fā)，判斷要求保護(hù)的發(fā)明對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是否顯而易見(jiàn)。發(fā)明實(shí)際解決的技術(shù)問(wèn)題，是指為獲得更好的技術(shù)效果而需對(duì)現(xiàn)有技術(shù)進(jìn)行改進(jìn)的技術(shù)任務(wù)。在具體確定發(fā)明實(shí)際解決的技術(shù)問(wèn)題時(shí)，應(yīng)當(dāng)以本專(zhuān)利與最接近現(xiàn)有技術(shù)之間的區(qū)別技術(shù)特征為基礎(chǔ)，本專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)記載并得到證據(jù)支持的技術(shù)效果可以作為確定發(fā)明實(shí)際解決技術(shù)問(wèn)題的參考。

　　本案中，南京圣和公司以及長(zhǎng)沙華美公司對(duì)于被訴決定將證據(jù)1作為與本專(zhuān)利最接近的現(xiàn)有技術(shù)，以及認(rèn)定二者的區(qū)別技術(shù)特征為“權(quán)利要求1中使用的是左旋奧硝唑，證據(jù)1中使用奧硝唑的外消旋體”均無(wú)異議。但是，南京圣和公司、國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局認(rèn)為，基于前述區(qū)別技術(shù)特征，本專(zhuān)利實(shí)際解決的技術(shù)問(wèn)題為提供一種降低消旋奧硝唑的中樞毒性、用藥更安全的抗厭氧菌感染用途；長(zhǎng)沙華美公司則認(rèn)為本專(zhuān)利實(shí)際解決的技術(shù)問(wèn)題中不應(yīng)當(dāng)考慮左旋奧硝唑降低中樞毒性的問(wèn)題，而僅是提供了左旋奧硝唑的抗厭氧菌感染用途。對(duì)此，本院認(rèn)為，根據(jù)本專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)記載，奧硝唑在治療厭氧菌感染的同時(shí)也存在不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為中樞抑制作用。本專(zhuān)利旨在維持和提升治療效果并降低不良反應(yīng)，經(jīng)過(guò)對(duì)左旋奧硝唑進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)、毒理學(xué)、一般藥理學(xué)等試驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)左旋奧硝唑的藥代動(dòng)力學(xué)特性優(yōu)于消旋奧硝唑和右旋奧硝唑，且中樞毒性更低。本專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)還詳細(xì)記載了對(duì)小鼠和Beagle犬靜脈注射左旋奧硝唑、消旋奧硝唑和右旋奧硝唑的毒性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。因此，結(jié)合本專(zhuān)利與證據(jù)1的區(qū)別技術(shù)特征，以及本專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)記載的左旋奧硝唑在藥代動(dòng)力學(xué)上優(yōu)于消旋奧硝唑和右旋奧硝唑，且中樞毒性更低的技術(shù)效果，被訴決定關(guān)于本專(zhuān)利實(shí)際解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種降低消旋奧硝唑的毒性（中樞毒性）、用藥更安全的抗厭氧菌感染用途并無(wú)不當(dāng)，本院予以確認(rèn)。

　?。ǘ╆P(guān)于現(xiàn)有技術(shù)是否整體上給出了技術(shù)啟示

　　在創(chuàng)造性判斷的三步法中，判斷現(xiàn)有技術(shù)是否給出將區(qū)別技術(shù)特征應(yīng)用到最接近的現(xiàn)有技術(shù)以解決其存在的技術(shù)問(wèn)題的啟示時(shí)，應(yīng)當(dāng)基于本領(lǐng)域技術(shù)人員的知識(shí)和能力，考察這種啟示是否會(huì)使本領(lǐng)域技術(shù)人員在面對(duì)所述技術(shù)問(wèn)題時(shí)，有動(dòng)機(jī)改進(jìn)最接近的現(xiàn)有技術(shù)并獲得要求保護(hù)的發(fā)明。如果現(xiàn)有技術(shù)不存在這種技術(shù)啟示，則發(fā)明是非顯而易見(jiàn)的。而且，本領(lǐng)域技術(shù)人員從現(xiàn)有技術(shù)中可以獲知的技術(shù)啟示原則上應(yīng)該是具體、明確的技術(shù)手段，而不是抽象的想法或者一般的研究方向。僅僅依據(jù)抽象的想法或者本領(lǐng)域的一般猜測(cè)，容易低估發(fā)明的創(chuàng)造性。因?yàn)槟切┍砻嫔峡此骑@而易見(jiàn)的發(fā)明事實(shí)上也可能具有創(chuàng)造性，因此，必須全面、謹(jǐn)慎、現(xiàn)實(shí)地評(píng)估，面對(duì)本專(zhuān)利所要解決的技術(shù)問(wèn)題，本領(lǐng)域技術(shù)人員基于其所認(rèn)知的全部現(xiàn)有技術(shù)，是否能夠容易地得出本專(zhuān)利的技術(shù)方案。

　　特別是在藥學(xué)領(lǐng)域，已知化合物的用途發(fā)明專(zhuān)利是基于發(fā)現(xiàn)已知化合物的新性能，并利用新性能而作出的發(fā)明。已知化合物的用途發(fā)明專(zhuān)利的保護(hù)核心并不在于化合物本身，而在于化合物新性能的應(yīng)用。對(duì)于已知化合物的藥物用途發(fā)明專(zhuān)利，如果本領(lǐng)域技術(shù)人員對(duì)于已知化合物的藥用用途或者效果沒(méi)有“合理的成功預(yù)期”，即該藥用用途或者效果不能從化合物本身的結(jié)構(gòu)、組成、分子量、已知的物理化學(xué)性質(zhì)以及該化合物的現(xiàn)有用途中顯而易見(jiàn)地得出或者預(yù)見(jiàn)到，而是利用了該化合物新發(fā)現(xiàn)的性能，并且產(chǎn)生了有益的技術(shù)效果，超出了本領(lǐng)域技術(shù)人員的合理預(yù)期，則應(yīng)該認(rèn)為這種已知化合物的藥用用途發(fā)明具備創(chuàng)造性。

　　1.關(guān)于現(xiàn)有技術(shù)是否公開(kāi)了區(qū)別技術(shù)特征

　　首先，關(guān)于證據(jù)2。證據(jù)2公開(kāi)了使用脂肪酶催化拆分奧硝唑的方法獲得了具有高對(duì)映體過(guò)量值的光學(xué)純奧硝唑。根據(jù)證據(jù)2公開(kāi)的內(nèi)容，其雖然給出了拆分奧硝唑獲得手性對(duì)映體以及檢測(cè)奧硝唑手性對(duì)映體生物活性的明確指引，但沒(méi)有公開(kāi)奧硝唑手性對(duì)映體的活性數(shù)據(jù)，也沒(méi)有提及奧硝唑的毒性問(wèn)題，更未提及將左旋奧硝唑單獨(dú)成藥用于抗厭氧菌感染這一區(qū)別技術(shù)特征。證據(jù)2中關(guān)于“如果外消旋化合物的活性對(duì)映體可以被使用，其所需的劑量減半即可”只是作者對(duì)普遍意義上光學(xué)異構(gòu)體之間活性關(guān)系的一種猜測(cè)，并沒(méi)有明確指出或者啟示奧硝唑的兩種異構(gòu)體的活性差異。

　　其次，關(guān)于長(zhǎng)沙華美公司一審提交的《手性藥物——研究與應(yīng)用》。根據(jù)上述證據(jù)記載的內(nèi)容，手性藥物的生物活性具有多種不同的情形：兩種對(duì)映體的作用相同；兩種對(duì)映體的作用相反；一種對(duì)映體具有藥理活性，另一種活性弱或無(wú)活性；兩種對(duì)映體具有不同的藥理活性；一種對(duì)映體具有藥理活性，另一種對(duì)映體具有毒性作用；對(duì)映體的作用互補(bǔ)性等?？梢?jiàn)，本領(lǐng)域技術(shù)人員對(duì)拆分的左旋、右旋奧硝唑，不能合理預(yù)期其生物學(xué)活性或毒性，也并未明確提及將左旋奧硝唑單獨(dú)成藥用于抗厭氧菌感染這一區(qū)別技術(shù)特征。

　　2.關(guān)于現(xiàn)有技術(shù)是否給出本領(lǐng)域技術(shù)人員足夠的技術(shù)啟示

　　首先，即使在證據(jù)2的指引下，本領(lǐng)域技術(shù)人員著手對(duì)奧硝唑手性對(duì)映體的生物活性進(jìn)行測(cè)定，當(dāng)測(cè)量發(fā)現(xiàn)左、右旋奧硝唑的活性差異較大，甚至所述奧硝唑抗厭氧菌活性僅由一種對(duì)映體提供時(shí)，則可能選擇有活性的對(duì)映體制備抗厭氧菌感染藥物，從而實(shí)現(xiàn)藥劑使用劑量減半的目的。但是，根據(jù)本專(zhuān)利的記載，左旋、右旋奧硝唑以及消旋奧硝唑的活性相當(dāng)，據(jù)此可以佐證，本領(lǐng)域技術(shù)人員即使在測(cè)定證據(jù)2拆分獲得的奧硝唑手性對(duì)映體活性時(shí)，也會(huì)獲得相似的結(jié)論。反證12也佐證了左旋、右旋奧硝唑以及消旋奧硝唑的活性并無(wú)顯著差異這一事實(shí)。在證據(jù)2初步設(shè)定的“如果外消旋化合物的活性對(duì)映體可以被使用，其所需的劑量減半即可”目標(biāo)無(wú)法實(shí)現(xiàn)，且證據(jù)2也沒(méi)有明示要對(duì)手性對(duì)映體的毒性進(jìn)行進(jìn)一步測(cè)定的情況下，本領(lǐng)域技術(shù)人員沒(méi)有動(dòng)機(jī)會(huì)對(duì)手性對(duì)映體的毒性作進(jìn)一步研究和分析。特別是反證9譯文摘要給出了相反的教導(dǎo)，證明左旋、右旋奧硝唑?qū)Υ笫缶拥亩拘韵喈?dāng)，進(jìn)一步說(shuō)明本領(lǐng)域技術(shù)人員傾向于得出奧硝唑的兩種光學(xué)異構(gòu)體的毒性相當(dāng)?shù)念A(yù)期。鑒于拆分手性對(duì)映體會(huì)增加成藥成本，本領(lǐng)域技術(shù)人員對(duì)于左旋奧硝唑的毒性低的技術(shù)效果沒(méi)有“合理的成功預(yù)期”，不會(huì)將拆分獲得的左旋奧硝唑或右旋奧硝唑單獨(dú)成藥。

　　其次，即便是重新審視證據(jù)1公開(kāi)的內(nèi)容，也不存在可以指引本領(lǐng)域技術(shù)人員從其他現(xiàn)有技術(shù)中獲得本專(zhuān)利技術(shù)啟示的線索。證據(jù)1系關(guān)于“奧硝唑的藥理作用及臨床應(yīng)用”的綜述文章。該文章客觀總結(jié)、系統(tǒng)梳理了奧硝唑的藥理作用、毒理學(xué)研究、藥代動(dòng)力學(xué)及臨床應(yīng)用現(xiàn)狀。雖然提及了奧硝唑具有一定毒性，表現(xiàn)為“對(duì)大鼠精子的活動(dòng)性有抑制作用”，但亦明確記載“奧硝唑的神經(jīng)毒性是暫時(shí)現(xiàn)象，停藥后很快消失?！倍遥C據(jù)1特別指出奧硝唑正常用量比較安全，副作用輕微，口服和靜脈注射其急性和亞急性毒性均較低。其臨床療效確切，適用人群廣，依從性好，毒副作用低，有較好的應(yīng)用前景?？梢?jiàn)，本領(lǐng)域技術(shù)人員在閱讀證據(jù)1公開(kāi)的信息時(shí)，沒(méi)有動(dòng)機(jī)去改進(jìn)現(xiàn)有技術(shù)、進(jìn)一步降低奧硝唑的毒性。因此，證據(jù)1沒(méi)有給出降低奧硝唑毒性的技術(shù)啟示，當(dāng)然更不會(huì)給出發(fā)現(xiàn)左旋奧硝唑具有毒性低的有益技術(shù)效果并將左旋奧硝唑單獨(dú)成藥的技術(shù)啟示。

　　3.關(guān)于研究方向?qū)Ρ緦?zhuān)利技術(shù)啟示認(rèn)定的影響

　　長(zhǎng)沙華美公司主張，美國(guó)FDA指導(dǎo)文件和我國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局均要求對(duì)含有手性因素的藥物傾向于開(kāi)發(fā)單一的對(duì)映體產(chǎn)品，對(duì)于外消旋的藥物要提供立體異構(gòu)體的詳細(xì)生物活性和毒性學(xué)研究的數(shù)據(jù)，因此，將消旋奧硝唑拆分為單一異構(gòu)體并研究其活性和毒性是必然的研究方向和研究方法。對(duì)此，本院認(rèn)為，美國(guó)FDA指導(dǎo)文件和我國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局的要求主要是一般性的要求和指引，涉及左旋奧硝唑這一單一對(duì)映體的藥用用途發(fā)明的創(chuàng)造性判斷時(shí)，應(yīng)當(dāng)結(jié)合上述文件及要求的時(shí)間、具體內(nèi)容以及消旋奧硝唑的特點(diǎn)、特性、本領(lǐng)域技術(shù)人員的認(rèn)知等因素，全面、綜合考慮現(xiàn)有技術(shù)是否給出了具體、明確的指引。

　　首先，奧硝唑并不屬于美國(guó)FDA指導(dǎo)文件和我國(guó)藥品審評(píng)中心要求的必須研究活性和毒性的手性對(duì)映體。美國(guó)FDA指導(dǎo)文件倡導(dǎo)在含有手性因素的新藥開(kāi)發(fā)時(shí)，傾向于開(kāi)發(fā)單一的對(duì)映體產(chǎn)品，應(yīng)在體外、體內(nèi)系統(tǒng)比較異構(gòu)體的主要藥理活性。我國(guó)也日益重視手性藥物的手性對(duì)映體的研究，在本專(zhuān)利申請(qǐng)日前，我國(guó)藥品審評(píng)中心也提出手性藥物應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)原料的光學(xué)純度控制，對(duì)于一類(lèi)光學(xué)異構(gòu)體藥物，提供各光學(xué)異構(gòu)體的藥效及毒性試驗(yàn)材料，以便在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中嚴(yán)格控制有毒性的異構(gòu)體。根據(jù)前述文件及要求，在立體異構(gòu)體新藥開(kāi)發(fā)時(shí)，兩國(guó)均倡導(dǎo)加強(qiáng)對(duì)單一異構(gòu)體的研究和分析。但是，在案證據(jù)顯示，奧硝唑早在20世紀(jì)70年代就已問(wèn)世，也已經(jīng)作為四類(lèi)新藥在我國(guó)上市，因此，消旋奧硝唑并不屬于擬開(kāi)發(fā)的新藥，其無(wú)需按照新藥開(kāi)發(fā)的要求提供單一手性對(duì)映體的藥效及毒性試驗(yàn)。故對(duì)于消旋奧硝唑，本領(lǐng)域技術(shù)人員并不是必須研究左旋、右旋奧硝唑的藥效及毒性。

　　其次，基于奧硝唑的毒性特征，本領(lǐng)域技術(shù)人員缺乏改進(jìn)的動(dòng)機(jī)。美國(guó)FDA指導(dǎo)文件指出，并非所有的外消旋體均要對(duì)單一對(duì)映體進(jìn)行毒理學(xué)評(píng)估，只有在出現(xiàn)了藥理作用以外的非預(yù)期毒性作用等情形時(shí)，才必須對(duì)單一對(duì)映體分別進(jìn)行毒性研究，以確定毒性的來(lái)源。如前所述，證據(jù)1公開(kāi)了消旋奧硝唑臨床療效確切、用藥安全、毒副作用低等特性，可見(jiàn)，消旋奧硝唑在臨床使用劑量時(shí)并沒(méi)有出現(xiàn)嚴(yán)重的毒副作用，按照美國(guó)FDA指導(dǎo)文件的指引，此種情況的消旋藥物，并不屬于必須要對(duì)單一手性對(duì)映體毒理進(jìn)行分析的情況。

　　再次，對(duì)光學(xué)異構(gòu)體進(jìn)行拆分使用并不是硝基咪唑類(lèi)藥物通常的改進(jìn)方向。對(duì)于藥物來(lái)說(shuō)，其化學(xué)活性既體現(xiàn)為治療活性，也體現(xiàn)為毒性/副作用。本領(lǐng)域技術(shù)人員想降低已知藥物的毒性，可以通過(guò)改變化合物的結(jié)構(gòu)，從而影響其化學(xué)性質(zhì)和理化性質(zhì)，通過(guò)制劑手段改變其給藥途徑和/或在體內(nèi)代謝過(guò)程等多種研發(fā)思路。選擇光學(xué)異構(gòu)體僅僅是其中可能存在的一種思路。對(duì)于硝基咪唑類(lèi)藥物而言，南京圣和公司無(wú)效行政階段提交的反證3、反證8等證據(jù)可以證明，硝基咪唑類(lèi)藥物的藥效基團(tuán)為分子結(jié)構(gòu)中的硝基，硝基的還原不僅是藥理作用產(chǎn)生的基礎(chǔ)，也是毒性產(chǎn)生的主要原因。甲硝唑、替硝唑和奧硝唑在咪唑環(huán)上都有硝基而側(cè)鏈不同，其藥效和毒性相似但強(qiáng)弱有所不同。因此，基于硝基咪唑類(lèi)藥物已知的構(gòu)效關(guān)系，本領(lǐng)域技術(shù)人員為了降低奧硝唑的毒性，通常的研發(fā)思路是對(duì)其咪唑環(huán)結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，尤其側(cè)鏈上的改造，選擇光學(xué)異構(gòu)體進(jìn)行拆分使用并不是此類(lèi)藥物通常的做法。而硝基咪唑類(lèi)藥物數(shù)十年發(fā)展歷程也印證了這一思路。

　　最后，對(duì)于藥物用途專(zhuān)利而言，在判斷創(chuàng)造性時(shí)，應(yīng)當(dāng)全面、綜合考慮現(xiàn)有技術(shù)是否給出了具體、明確的指引。由于現(xiàn)有化合物數(shù)量巨大、活性/毒性差異又大，最終能成為藥物的少之又少。本領(lǐng)域技術(shù)人員在缺乏具體、明確指引的情況下，通常沒(méi)有動(dòng)機(jī)對(duì)該化合物及化合物對(duì)映體進(jìn)行相關(guān)研究。對(duì)于已經(jīng)上市的消旋奧硝唑藥物，判斷本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)不會(huì)或要不要對(duì)其手性對(duì)映體進(jìn)行研究，會(huì)不會(huì)在研究手性對(duì)映體活性的同時(shí)，研究其毒性，需要結(jié)合現(xiàn)有技術(shù)的整體狀況來(lái)判斷。如果現(xiàn)有技術(shù)只是給出了本領(lǐng)域一般的研究方向或者存在相反的技術(shù)教導(dǎo)，并沒(méi)有關(guān)于研究手性對(duì)映體的毒性明確、具體的技術(shù)啟示，僅據(jù)此認(rèn)定現(xiàn)有技術(shù)給出相應(yīng)技術(shù)啟示，容易產(chǎn)生后見(jiàn)之明的危險(xiǎn)，低估發(fā)明的創(chuàng)造性。

　　綜上，本院認(rèn)為，在本專(zhuān)利申請(qǐng)日前，本領(lǐng)域技術(shù)人員在證據(jù)1、證據(jù)2和本領(lǐng)域公知常識(shí)的教導(dǎo)下，并沒(méi)有動(dòng)機(jī)去研究左旋奧硝唑的毒性，并將其單獨(dú)制藥，本專(zhuān)利技術(shù)方案對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員并非顯而易見(jiàn)。國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局、南京圣和公司關(guān)于現(xiàn)有技術(shù)并未給出使用左旋奧硝唑降低消旋奧硝唑毒性技術(shù)啟示的上訴請(qǐng)求具有事實(shí)和法律依據(jù)，本院予以支持。一審法院未遵守三步法的審查原則，沒(méi)有從現(xiàn)有技術(shù)的整體上判斷是否給出技術(shù)啟示，該項(xiàng)認(rèn)定有誤，本院予以糾正。本專(zhuān)利權(quán)利要求1的技術(shù)方案相對(duì)于證據(jù)1、證據(jù)2及本領(lǐng)域公知常識(shí)的結(jié)合具備創(chuàng)造性。

　　權(quán)利要求2-6是權(quán)利要求1的從屬權(quán)利要求，在本專(zhuān)利權(quán)利要求1具備創(chuàng)造性的基礎(chǔ)上，權(quán)利要求2-6也具備創(chuàng)造性。

　　權(quán)利要求7請(qǐng)求保護(hù)一種抗厭氧菌感染藥物制劑，其中主要含有左旋奧硝唑作為活性成分。權(quán)利要求7與權(quán)利要求1的區(qū)別僅在于，選擇奧硝唑的左旋異構(gòu)體為活性成分并將其制成藥物制劑。故基于與權(quán)利要求1相同的理由，權(quán)利要求7亦具備創(chuàng)造性。權(quán)利要求8-10是權(quán)利要求7的從屬權(quán)利要求，在本專(zhuān)利權(quán)利要求7具備創(chuàng)造性的基礎(chǔ)上，權(quán)利要求8-10也具備創(chuàng)造性。

　　此外，南京圣和公司還主張第41175號(hào)決定不應(yīng)參考適用于本案，對(duì)此，本院認(rèn)為，第41175號(hào)決定與被訴決定針對(duì)的專(zhuān)利不同、對(duì)比文件不同、所涉技術(shù)領(lǐng)域不同、案情也不同，第41175號(hào)決定不應(yīng)參考適用于本案。南京圣和公司的該項(xiàng)上訴理由成立，本院予以支持。

　　綜上所述，南京圣和公司和國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局的上訴請(qǐng)求成立，應(yīng)予支持。一審判決適用法律錯(cuò)誤，本院予以糾正。依照2000年修正的《中華人民共和國(guó)專(zhuān)利法》第二十二條第三款，《中華人民共和國(guó)行政訴訟法》第六十九條、第八十九條第一款第二項(xiàng)之規(guī)定，判決如下：

　　一、撤銷(xiāo)北京知識(shí)產(chǎn)權(quán)法院（2019）京73行初1801號(hào)行政判決；

　　二、駁回長(zhǎng)沙市華美醫(yī)藥科技有限公司的訴訟請(qǐng)求。

　　一審案件受理費(fèi)100元，二審案件受理費(fèi)100元，均由長(zhǎng)沙市華美醫(yī)藥科技有限公司負(fù)擔(dān)。

　　本判決為終審判決。

審判長(zhǎng) 朱 理

審判員 傅 蕾

審判員? 張曉陽(yáng)

審判員 鄧卓

審判員 何雋

二〇○二一年十二月十九日

法官助理 賓岳成

技術(shù)調(diào)查官 張秀麗

書(shū)記員 謝思琳