原研藥公司憑借創(chuàng)新藥在全球公共衛(wèi)生領(lǐng)域貢獻卓著。但原研藥的高昂價格，也讓醫(yī)療系統(tǒng)和患者不堪重負。藥品專利到期后，本應(yīng)通過仿制藥競爭實現(xiàn)的“普惠醫(yī)療”卻屢屢受阻。近日，國際仿制藥和生物類似藥協(xié)會（IGBA）發(fā)布報告《制度博弈——縱覽原研藥企用于阻礙仿制藥和生物類似藥進入市場的常青策略》[1]（以下簡稱《報告》)，將分散于各國的“常青策略”（Evergreening）案例進行系統(tǒng)梳理，并揭示其共性模式。報告稱，這一現(xiàn)象不僅推高全球醫(yī)療成本，更將無數(shù)患者置于“有藥難及”的困境。

一、常青策略：壟斷的“合法”延伸

　　常青策略的本質(zhì)是通過非實質(zhì)性創(chuàng)新或系統(tǒng)性操作，延長原研藥的獨家銷售權(quán)。根據(jù)IGBA報告，其核心策略主要包括：

　　專利叢林（Patent Thickets）：原研藥企圍繞核心藥物申請大量次要專利，覆蓋配方、劑型、使用方法等外圍技術(shù)，形成密集的專利網(wǎng)絡(luò)，以從技術(shù)上阻礙仿制藥上市。《報告》提示，在允許未經(jīng)徹底評估（或根本不評估）專利實際有效性和侵權(quán)情況的情況下就頒布初步禁令的司法管轄區(qū)中，專利叢林策略更為成功，并以美國Norvir?（利托那韋）、Keytruda?（派姆單抗）以及印度的Tarceva?（利格列?。┤帪槔M行釋明。

　　專利鏈接（Patent Linkage）：將仿制藥上市審批與原研藥專利狀態(tài)進行前置聯(lián)系，導(dǎo)致仿制藥上市被系統(tǒng)性拖延。加拿大艾伯維公司利用專利鏈接制度，通過訴訟拖延Esbriet?（吡非尼酮）仿制藥審批兩年，盡管最終敗訴，但原研藥企已賺取額外數(shù)億美元利潤。

表1：報告中由于專利鏈接，仿制藥推遲上市的部分藥品清單

　　取消瘦標(biāo)簽（Elimination of skinny labels）：瘦身標(biāo)簽是一種仿制藥企的常用策略，通過將仿制藥的適應(yīng)癥限制在原研藥專利未覆蓋的范圍內(nèi)，從而避免侵犯原研藥的專利權(quán)。這一機制對于確保非專利適應(yīng)癥的競爭不被延遲至關(guān)重要。然而，在實際操作中，原研藥企經(jīng)常試圖限制該機制的適用范圍。例如在美國的Vascepa?（二十碳五烯酸乙酯）案中，原研藥企認(rèn)為仿制藥企有意通過醫(yī)生的處方行為以侵犯其有效專利。

　　產(chǎn)品跳躍（Product Hopping）：原研藥企在專利到期前推出改良版本（如片劑替代膠囊），并通過停產(chǎn)舊版等手段迫使市場轉(zhuǎn)向新版本，而該新版本通常受到較新的專利保護。印度Namenda IR?（美金剛）案中，原研藥企停產(chǎn)治療阿爾茨海默病的舊版藥片，力推專利期更長的新版膠囊，導(dǎo)致仿制藥企業(yè)前期研發(fā)投入完全失效。英國競爭與市場管理局（CMA）調(diào)查顯示，類似策略使英國NHS（國家醫(yī)療服務(wù)體系）每年多支出數(shù)億英鎊。

　　此外，《報告》還提到了定價策略（Pricing strategies）、詆毀仿制藥和生物仿制藥（Denigration of generic and biosimilar products）、濫用監(jiān)管獨占權(quán)（Misuse of regulatory exclusivities）等方式。

二、全球案例：常青策略的“無國界戰(zhàn)爭”

　　IGBA報告橫跨30余國，收錄超200個案例，揭示常青策略的全球化滲透，其中提到的經(jīng)典案例有：

　　專利叢林的“巔峰之作”：抗艾藥物Norvir?（利托那韋）累計申請超800項專利，覆蓋分子結(jié)構(gòu)、晶型、合成工藝等，形成“專利永動機”。世界知識產(chǎn)權(quán)組織（WIPO）指出，其專利網(wǎng)導(dǎo)致發(fā)展中國家仿制藥上市延遲10年以上，直接加劇非洲艾滋病治療危機。

圖1：由WIPO制作，展示了2011年關(guān)于利托那韋的龐大專利布局

　　掠奪性定價的“市場清洗”：羅氏公司將抗癌藥MabThera?（利妥昔單抗）的招標(biāo)價格定為成本價的60%，試圖逼退生物類似藥。盡管最終被罰款81萬美元，但策略已成功壓制競爭對手市場份額。

　　監(jiān)管濫用的“制度套利”：墨西哥原研藥企利用數(shù)據(jù)獨占期規(guī)則，每批準(zhǔn)一個新適應(yīng)癥即可延長壟斷5年，使Humira?（阿達木單抗）數(shù)據(jù)獨占權(quán)保護從2008年延長至2024年，推遲了生物類似物的競爭16年。

三、行業(yè)影響：創(chuàng)新異化引發(fā)系統(tǒng)性危機

　　常青策略的泛濫，正在撕裂制藥行業(yè)的價值根基：

　　患者淪為“代價”：據(jù)統(tǒng)計，2005-2015年間，美國FDA橙皮書中78%的新登記專利屬于已有藥物的改進（如新劑型或給藥系統(tǒng)），這些專利常青行為導(dǎo)致原研藥壟斷期延長，進而推遲了低價仿制藥的上市，嚴(yán)重影響了藥品可及性，使無數(shù)患者面臨高昂的用藥壓力。

　　醫(yī)療系統(tǒng)陷入“資源黑洞”：美國聯(lián)邦貿(mào)易委員會（FTC）報告指出，藥企將15%的營收用于“專利防御”，遠超研發(fā)投入比例。更諷刺的是，這些成本最終通過藥價轉(zhuǎn)嫁給醫(yī)保體系。美國醫(yī)保數(shù)據(jù)顯示，2019-2022年創(chuàng)新藥支出從59億增至482億元，占比從0.29%升至1.96%，其中專利常青策略驅(qū)動的高價藥是重要推手。

　　創(chuàng)新從“突破”滑向“內(nèi)卷”：原研藥企研發(fā)方向嚴(yán)重偏離臨床需求。諾華的多發(fā)性硬化癥藥物Gilenya?（芬戈莫德）通過劑型迭代申請23項專利，但療效未獲顯著提升；輝瑞的抗癌藥Xalkori?（克唑替尼）則因過度關(guān)注專利布局，錯失下一代靶向藥開發(fā)先機?！蹲匀弧冯s志批評，這種“微創(chuàng)新”策略正在扼殺真正突破性療法的誕生。

四、業(yè)界的多元聲音

　　IGBA的此份《報告》，作為首份系統(tǒng)性揭露全球制藥業(yè)“常青策略”的權(quán)威文件，引發(fā)了學(xué)界、產(chǎn)業(yè)界與政策制定者的廣泛關(guān)注。其在引發(fā)對現(xiàn)有醫(yī)藥體系進行反思的同時，亦被批評過度聚焦仿制藥立場，未充分探討原研藥企的研發(fā)回報壓力。

　　美國藥品研究與制造商協(xié)會（PhRMA）指責(zé)報告“片面強調(diào)仿制藥利益，無視創(chuàng)新生態(tài)”，并援引Accenture（2016）報告數(shù)據(jù)稱：“2010年后上市創(chuàng)新生物藥中，82%由中小企業(yè)研發(fā)，常青策略實為大企業(yè)保護創(chuàng)新的無奈之舉”?！缎掠⒏裉m醫(yī)學(xué)雜志》社論提醒：“過度打壓常青策略可能導(dǎo)致藥企放棄慢性病藥物研發(fā)，轉(zhuǎn)向利潤更高的美容藥或‘孤兒藥’”。更具平衡性的策略也被提出，例如參照2019年諾貝爾經(jīng)濟學(xué)獎得主Michael Kremer提出的分級定價系統(tǒng)，建立“專利分級制度”，對突破性藥物給予更長保護期，次要創(chuàng)新則縮短期限。以及比爾及梅琳達·蓋茨基金會嘗試的“藥品專利池”模式，通過資助藥企共享專利，換取貧困國家仿制藥的生產(chǎn)權(quán)。

結(jié)語

　　IGBA報告的真正價值，在于撕開了醫(yī)藥創(chuàng)新敘事的華麗外衣，迫使人類直面一個殘酷現(xiàn)實：當(dāng)專利淪為資本永續(xù)增殖的工具時，所謂“創(chuàng)新”反而成為普惠醫(yī)療的敵人。然而，破解常青策略絕非簡單的“反專利”運動，而是需要一場醫(yī)藥體制創(chuàng)新的范式革命——推動所有相關(guān)方從“零和博弈”轉(zhuǎn)向“良性共生”。

　　注釋：

　　1.Gaming the system:An overview of originator companies' evergreening strategies used to hinder access to generic and biosimilar products.

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判決原文

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